创新药中熔融挤出技术检测方案(流变仪)

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通过拉曼光谱和扫面电镜理解熔融挤出制备无定型固体分散体 熔融挤出（Melt-extrusion），或者被大家俗称的热熔挤出（Hot-melt extrusion）技术，在后一致性评价阶段和4+7形势下，已被众多制药企业作为制药新工艺和新剂型开发的热门工艺。赛默飞「 HAAKE 」流变学与连续化工艺自2008年开始在国内推广此技术，陪伴着国内用户对此技术从设备认识（1.0阶段：2016年前），工艺加速（2.0阶段：2016-2019年）至今天的3.0产品化，已经积累了百套从Pharma Mini锥形双螺杆系列，Pharma 11至Pharam 24平行双螺杆系列的庞大连续化工艺用户群。 然而大家长期被热熔挤出（HME）名字中的“热”而误导了工艺，即认为仅依靠机筒热传递使物料熔融，那么此次我们将通过显微共聚焦拉曼光谱和扫面电镜作为定性工具，帮助大家理解熔融挤出中“热”能的来源和用途。 Melt extrusion (ME) combines Thermal Energy（T.E.） and Mechanical Energy（M.E.） 熔融挤出是结合了热能与机械能的一套工艺。 其中较为普遍的应用是针对BCS II和IV类的难溶性活性药物成分（API），通过熔融挤出（ME）工艺提升溶出。设备通过提供能量使API从晶型转变为无定型，分子状态的均匀分散和分布在聚合物辅料中形成固体分散。处于溶解分子状态的API，由于溶解前无需克服晶格能，从而提升溶出。而聚合物为保持无定型（高能级）的API起到的非常重要的贡献。那么此工艺过程中使API发生晶型转变所需能量的来源，对API晶型转变和转变程度至关重要。 我们在之前的《熔融挤出工艺只有平行双螺杆吗？赛默飞为您打开Pharma Mini锥形双螺杆的正确使用方法和针对剂型应用》中已经介绍了，聚合物辅料为热不良导体，除了锥形双螺杆Pharma Mini依靠机筒热传递来提供能量，通过回流槽循环的批次工艺来弥补热传递时间及混合效果外，采用直径<10mm的平行同向双螺杆，以及平行同向双螺杆转速低于100rpm的连续化工艺都仅依靠机筒热能传递所得到的能量，将无法提供： 1)API充分的能量从晶型转变为无定型 2)聚合物快速熔融 那么通过啮合的螺杆和啮合段将马达的机械能快速通过剪切引入被挤出的配方物料，在剪切热和剪切力的作用下，使上述所需能量在极短的停留时间（RT，residence time）内快速达到。 我们将一个配方和挤出的模型，配合赛默飞显微成像光谱和扫描电镜，帮助大家进一步理解“热能”和“机械能”在熔融挤出无定型固体分散体中扮演的作用： 配方模型： API： APAP 扑热息痛 BCS I ,熔点Tm=170℃ 聚合物载体：HPMC-AS醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（30/70 w/w） 所使用设备： Thermo Scientific TM Process 11 HYG 卫生版台式双螺杆挤出机 Thermo Scientific TM DXR2xi Raman Imaging Microscope显微拉曼成像光谱仪 Thermo Scientific TM Phenom TM XL Desktop SEM 台式扫描电镜 Thermo Scientific TM Phenom Pharos TM Desktop SEM台式扫描电镜 分析样品制备： 按照以下工艺：挤出温度在130℃和170℃、50rpm和200rpm螺杆转速，当工艺达到稳定后，通过打开Process 11上机筒的堵块，取Zone 3（啮合段） 和 Zone 7（啮合段）的物料进行离线 拉曼光谱和扫面电镜 分析。 通过拉曼光谱，我们发现药物-聚合物分散体系可能形成的结构: SS固体溶液: 均一相且无定型分子分散 ASD无定型固体分散体: 多相分散，无定型药物，无定型聚合物 CSD 结晶固体分散体: 多相分散，晶型药物，无定型聚合物 “机械能” 作用对固体分散体的影响： 分别通过对挤出温度在130℃，50rpm转速下和130℃，200rpm转速下稳定工艺的Zone 3（啮合段）区的物料进行拉曼面扫描，得到以下拉曼成像（10μm）： 130℃，50rpm转速下Zone 3（啮合段）区得到物料是SS固体溶液, ASD无定型固体分散体 和 CSD结晶固体分散体三种状态共存 转速50 rpm，机械能（热）不足以提供API打破晶格能（转变成无定型）的能量！ 随着转速提升，机械能（力）通过啮合分散打破团聚，团聚尺寸从 3区 至 7区 逐步减小 转速200 rpm，机械能（热）促进了无定型固体分散体和固体溶液的形成，即使温度低于API熔点，但任是固体溶液SS,无定型固体分散体ASD双共存状态 通过扫描电镜（20μm），我们发现在130℃工艺下： 低螺杆转速50rpm（较低机械能）,呈现出结晶固体分散体（CSD）—非常典型的晶型特征 随着螺杆转速的提升（更高的机械能），可视化的固体物理状态转换，固体溶液（SS）光滑的、密集充实的面 和 无定型固体分散体（ASD）—不规则形状颗粒 混合存在，并伴随极少量的结晶固体分散体（CSD） “热能” 作用对固体分散体的影响： 当低于扑热息痛的熔点（Tm=170℃），所给与的热能和机械能（总和）不足以使API完全达到无定型，即使经过多段啮合仅只能将团聚打散 当达到扑热息痛熔点，即使机械能较低，也可以制得固体溶液（低转速下完全依靠热能传递，聚合物是热的不良导体，停留时间（RT）长，当前工艺下对聚合物和热不稳定API均有风险） 热能对无定型固体分散体和固体溶液的形成有着深刻的影响 “机械能”与“热能”结合作用对固体分散的影响： 在拉曼和扫描电镜图像中都能清楚地看到从ASD到SS的转变 扫描电镜显示了拉曼图像中没有“看到”的形态特征 “机械能”与“热能”结合既能保证提供API足够且快速的打破晶格能（转变成无定型）的能量，并且通过啮合达到分子级别的分散，并且转速也将降低停留时间（RT）并提升产量 与锥形双螺杆（植入剂连续生产）工艺完全不同，熔融挤出工艺（ME）中的平行双螺杆连续化制备无定型固体分散体工艺为了快速达到1）快速提供API转变为无定型的能量 2）聚合物快速熔融 的目标，仅依靠“热能”远不能满足大部分为热不良导体的熔融挤出配方所需能量，“机械能”的引入是保证固体分散体质量、产量和停留时间的多重要求的重要手段。更多细节内容可关注赛默飞应用报告：《Gaining insights to API dispersion in hot melt extrusion—Using Raman spectroscopy and scanning electron microscopy》 熔融挤出工艺并非一台挤出机，而是一整套配合配方和物料性质，搭配合适的工艺及设备完整的定制工艺生产线。 赛默飞材料科学部（MSD）及其HAAKE流变学与连续化工艺（MC），将结合众多检测和分析手段，为你打造最为完善的熔融挤出工艺生产线。 以上内容为赛默飞原创内容，未经允许不得转载和复制。 通过拉曼光谱和扫面电镜理解熔融挤出制备无定型固体分散体下载文章获取更多。以上内容为赛默飞原创内容，未经允许不得转载和复制         熔融挤出（Melt-extrusion），或者被大家俗称的热熔挤出（Hot-melt extrusion）技术，在后一致性评价阶段和4+7形势下，已被众多制药企业作为制药新工艺和新剂型开发的热门工艺。赛默飞「 HAAKE 」流变学与连续化工艺自2008年开始在国内推广此技术，陪伴着国内用户对此技术从设备认识（1.0阶段：2016年前），工艺加速（2.0阶段：2016-2019年）至今天的3.0产品化，已经积累了百套从Pharma Mini锥形双螺杆系列，Pharma 11至Pharam 24平行双螺杆系列的庞大连续化工艺用户群。         然而大家长期被热熔挤出（HME）名字中的“热”而误导了工艺，即认为仅依靠机筒热传递使物料熔融，那么此次我们将通过显微共聚焦拉曼光谱和扫面电镜作为定性工具，帮助大家理解熔融挤出中“热”能的来源和用途。Melt extrusion (ME) combines Thermal Energy（T.E.） and Mechanical Energy（M.E.）熔融挤出是结合了热能与机械能的一套工艺。         其中较为普遍的应用是针对BCS II和IV类的难溶性活性药物成分（API），通过熔融挤出（ME）工艺提升溶出。设备通过提供能量使API从晶型转变为无定型，分子状态的均匀分散和分布在聚合物辅料中形成固体分散。处于溶解分子状态的API，由于溶解前无需克服晶格能，从而提升溶出。而聚合物为保持无定型（高能级）的API起到的非常重要的贡献。那么此工艺过程中使API发生晶型转变所需能量的来源，对API晶型转变和转变程度至关重要。         我们在之前的《熔融挤出工艺只有平行双螺杆吗？赛默飞为您打开Pharma Mini锥形双螺杆的正确使用方法和针对剂型应用》中已经介绍了，聚合物辅料为热不良导体，除了锥形双螺杆Pharma Mini依靠机筒热传递来提供能量，通过回流槽循环的批次工艺来弥补热传递时间及混合效果外，采用直径<10mm的平行同向双螺杆，以及平行同向双螺杆转速低于100rpm的连续化工艺都仅依靠机筒热能传递所得到的能量，将无法提供：1)API充分的能量从晶型转变为无定型2)聚合物快速熔融那么通过啮合的螺杆和啮合段将马达的机械能快速通过剪切引入被挤出的配方物料，在剪切热和剪切力的作用下，使上述所需能量在极短的停留时间（RT，residence time）内快速达到。          我们将一个配方和挤出的模型，配合赛默飞显微成像光谱和扫描电镜，帮助大家进一步理解“热能”和“机械能”在熔融挤出无定型固体分散体中扮演的作用：Ø  配方模型：•          API： APAP 扑热息痛 BCS I ,熔点Tm=170℃ •          聚合物载体：HPMC-AS醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（30/70  w/w）Ø  所使用设备：•          Thermo Scientific TM Process 11 HYG 卫生版台式双螺杆挤出机•          Thermo Scientific TM DXR2xi Raman Imaging Microscope显微拉曼成像光谱仪•          Thermo Scientific TM Phenom TM XL Desktop SEM 台式扫描电镜•          Thermo Scientific TM Phenom Pharos TM Desktop SEM台式扫描电镜Ø  分析样品制备：按照以下工艺：挤出温度在130℃和170℃、50rpm和200rpm螺杆转速，当工艺达到稳定后，通过打开Process 11上机筒的堵块，取Zone 3（啮合段） 和 Zone 7（啮合段）的物料进行离线 拉曼光谱和扫面电镜 分析。  通过拉曼光谱，我们发现药物-聚合物分散体系可能形成的结构:•       SS固体溶液: 均一相且无定型分子分散•       ASD无定型固体分散体:  多相分散，无定型药物，无定型聚合物•       CSD 结晶固体分散体: 多相分散，晶型药物，无定型聚合物  Ø  “机械能” 作用对固体分散体的影响：分别通过对挤出温度在130℃，50rpm转速下和130℃，200rpm转速下稳定工艺的Zone 3（啮合段）区的物料进行拉曼面扫描，得到以下拉曼成像（10μm）：•          130℃，50rpm转速下Zone 3（啮合段）区得到物料是SS固体溶液, ASD无定型固体分散体 和 CSD结晶固体分散体三种状态共存•          转速50 rpm，机械能（热）不足以提供API打破晶格能（转变成无定型）的能量！•          随着转速提升，机械能（力）通过啮合分散打破团聚，团聚尺寸从 3区 至 7区 逐步减小•          转速200 rpm，机械能（热）促进了无定型固体分散体和固体溶液的形成，即使温度低于API熔点，但任是固体溶液SS,无定型固体分散体ASD双共存状态 通过扫描电镜（20μm），我们发现在130℃工艺下：•          低螺杆转速50rpm（较低机械能）,呈现出结晶固体分散体（CSD）—非常典型的晶型特征•          随着螺杆转速的提升（更高的机械能），可视化的固体物理状态转换，固体溶液（SS）光滑的、密集充实的面 和 无定型固体分散体（ASD）—不规则形状颗粒 混合存在，并伴随极少量的结晶固体分散体（CSD）  Ø  “热能” 作用对固体分散体的影响：•       当低于扑热息痛的熔点（Tm=170℃），所给与的热能和机械能（总和）不足以使API完全达到无定型，即使经过多段啮合仅只能将团聚打散•       当达到扑热息痛熔点，即使机械能较低，也可以制得固体溶液（低转速下完全依靠热能传递，聚合物是热的不良导体，停留时间（RT）长，当前工艺下对聚合物和热不稳定API均有风险）•       热能对无定型固体分散体和固体溶液的形成有着深刻的影响 “机械能”与“热能”结合作用对固体分散的影响：•          在拉曼和扫描电镜图像中都能清楚地看到从ASD到SS的转变•          扫描电镜显示了拉曼图像中没有“看到”的形态特征•          “机械能”与“热能”结合既能保证提供API足够且快速的打破晶格能（转变成无定型）的能量，并且通过啮合达到分子级别的分散，并且转速也将降低停留时间（RT）并提升产量         与锥形双螺杆（植入剂连续生产）工艺完全不同，熔融挤出工艺（ME）中的平行双螺杆连续化制备无定型固体分散体工艺为了快速达到1）快速提供API转变为无定型的能量 2）聚合物快速熔融 的目标，仅依靠“热能”远不能满足大部分为热不良导体的熔融挤出配方所需能量，“机械能”的引入是保证固体分散体质量、产量和停留时间的多重要求的重要手段。更多细节内容可关注赛默飞应用报告：《Gaining insights to API dispersion inhot melt extrusion—Using Raman spectroscopy and scanning electron microscopy》 熔融挤出工艺并非一台挤出机，而是一整套配合配方和物料性质，搭配合适的工艺及设备完整的定制工艺生产线。赛默飞材料科学部（MSD）及其HAAKE流变学与连续化工艺（MC），将结合众多检测和分析手段，为你打造最为完善的熔融挤出工艺生产线。