药用热熔体中药用HME检测方案(流变仪)

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2 方法 ThermoSCIENTIFICPart of Thermo Fisher Scientific 采用流变测定和偏振光显微镜同步法研究药用热熔体 Fritz Soergel， Dirk Hauch， Matthias Jahrling， Katharina Paulsen， Astrid Weber-Kleemann， Thermo Fisher Scientific， Karlsruhe， Germany Thorsten Cech， Andreas Gryczke， BASF SE， Ludwigshafen， Germany Stefan Schmdzer， NETZSCH-Geraebau GmbH， Selb，Germany Damir Zecevic， Boeringer-Ingelheim， Biberach， Germany 概述 目的： 一方面提供热熔融挤出(HME)剂型开发的有效筛选工具，另一方面将流变学参数用于工艺开发和优化，以及复合和挤出的建模计算。 方法：流变测定法和偏振光显微镜法，温度达300℃，加热和冷却速率、温度分布和剪切率以及振荡实验定义明确。 结果：本组合方法仅需少量样品，可有效得出联系紧密的重要流变学数据和显微图像，便于研究固溶体或晶相分散体的形成和稳定性。此外，这些参数结果对于确定挤出机的尺寸和加工性能，以及模拟计算药用HME 工艺意义重大。 引言 在食品、石化产品和化妆品等行业的多种应用领域，同步获取流变学数据和显微图像已成为一种成熟的研究手段。本组合方法可用于研究乳化、聚结、发泡和结晶等各种工艺，测定晶体的数量、形态和粒度分布[1，2]。 剂型开发 近来，制药行业正面临着一项挑挑：i：研发针对新开发活性药物成分(API)的适用助溶剂和工艺/参数，供API加工，以达到较高的生物利用度、长期的稳定性及良好的药物释放特性。为生产出稳定药物，研发目的就是开发出一种含有 API、适用聚合物或蜡状物(用作助溶剂)、增塑剂和加工助剂的剂型，形成不显示再结晶的固熔体[3，4]。使用其它 API时，晶相分散体剂型可能是最终目标，因为对于这些 API 来说，与固相分散体的潜在再结晶相比，晶体成熟可能对长期稳定性损害较少。 传统上，一般采用几种并行不悖的测定方法，例如采用配置加热/冷却功能的热台显微镜(确定晶体及其熔融和再结晶特性)或 Kofler Bench (利用温度梯度定义明确的金属板主观确定软化和熔融范围)；而差示扫描量热法(DSC；确定玻璃转化、熔融/结晶温度、熔融/结晶焓)和热重量分析法(TGA，确定水分和热降解)才是更加全面的分析方法[5]。 使用筛选工具能够得出关于依赖于温度的结晶度的一致信息，还可获得关于加工性能的相关参数——如软化、熔融和降解温度，，以及有关粘度随温度和剪切率的变化情况信息。所以在热熔挤出中，筛选工具最为重要。 工艺开发/优化和建模 流变测定和偏振光显微镜同步法可在加热运行中研究晶体的熔融特性，探究冷却运行中是否发生再结晶，获得复合和挤出的适用工艺参数。 此外，还可采用时温叠加(TTS)法，将在不同温度条件下测得的频率扫描叠加到称作“主曲线”的曲线上[6，7]。主曲线可在不同相关温度条件下绘制，以得出工艺开发/优化和挤出机尺寸测定过程中，各温度条件下粘度曲线与加工剪切率(图1)的关系——-取决于材料的温度耐受性和挤出机特征(如扭矩范围和剪切率范围)。因此，对于纯组分和含有各种组分和浓度的聚合物、API、增塑剂和加工助剂的混合物，流变仪可发挥“零阶挤出机”的作用[8]。 对比分别采用流变仪和小型挤出机进行的筛选发现，一方面，流变仪的通量更高(由于样品体积更小：≤1mL)，加载/进料和清洗时间更短；另一方面，在振荡实验中，流变仪的能量输入由热能提供，而挤出机的能量输入主要由螺杆机械提供。 主曲线还可提供关于工艺模拟计算的流变学数据[5]. 工艺模拟有助于设置参数，确认挤出机的合理配置， 故可减少材料消耗和劳动密集型开发时间(可能进行反复实验)。在设计模具和流量通道时，工艺模拟是一种成熟的方法，可显著减少开发时间和成本。图1所示为在220℃和加工技术的典型剪切率范围(黑)以及复合和挤出的典型粘度范围(灰)时，某技术聚合物(LLDPE)的粘度曲线。粘度数据采用振荡流变测定法 (Thermo Scientific HAAKE MARS， 蓝)和挤出毛细管流变测定法，使用配置狭缝毛细管模(红)或杆状毛细管模(绿)的扭矩流变仪 (HAAKEPolyLab)获得。如图1所示，根据经验 Cox-Merz 关 系，对于未填充的聚合物熔体和聚合物溶液，振荡动 态复数粘度(角频率的函数)(蓝)和复数粘度(剪切 率的函数)(红和绿)可以叠加。这就是在振荡模式下测定的数据可用于预测复合和挤出的加工性能的原因[7]. 温度线性变化揭示了粉剂样品的软化和熔融特性(例如：图9)。当样品熔融后，样品孔隙填充不足，需要进一步缩小孔隙，优化填充效果，随后可结束加热运行，最后结束冷却运行(例如：图11).如果需要加热曲线，或研究晶体的熔融特性(图9和图10)，可以研磨挤出和注塑样品，然后如上述所述进行处理。 图11：在流变测定和聚合物加工中 LLDPE 的粘度曲线和典型剪切率范围。 材料 HME 研究的基本要求是可以表征从所有加工步骤获得的各类样品(即粉剂、挤出物和注塑样品)—还可表征单组分和混合物[5]。针对我们的研究，选择模型系统 Soluplus@ (BASF，批准用于制药用途[3]，图2)作为聚合物，布洛芬(BASF， ACROS) 和茶碱(BASF) 作为 API。 粉剂(研磨粉剂) 利用刮刀刮出圆片形粉层(直径35 mm，厚度约2mm)。利用 HAAKE MARS 流变仪的正常力控制能力，采用板/板测量夹具施加 30 N~40N的法向力，联锁颗粒，这样便可在样品加载温度下记录粉剂的振幅扫描和频率扫描。振幅扫描显示粉剂的线性粘弹性 范围(LVR)，可以确定后续测量的适当形变振幅范围—振荡振振过低时，信噪比不足；振幅过大时，粉剂会被送出样品孔隙。 图 2：BASF Soluplus粉剂[3]。 挤出物(粒料、线料) 虽然粉剂可在环境温度下加载和测量，但加载挤出样品时要求挤出片熔融，以适当填充测量孔隙，使测量夹具与样品之间形成合适的机械偶联。首先，在高于样品熔融温度的温度条件下，将粒料或线料置于板/板测量夹具下部(图3)。然后，随着样品熔融，，上部夹具逐步下降。最后，用修剪工具修剪样品边缘(修成圆筒形)[9]。最终样品孔隙缩小 5%-10%，达到理想孔隙填充(稍具圆桶形)。此时测量熔体的振幅和频率扫描及降温变化。 图3：置于测夹具下板上的挤出片，待熔融和后续加载和修剪。 浇铸(注塑圆片和棒材) 与挤出片相比，在较高温度条件下向板/板测量夹具中加载注塑圆片时会更加轻松快速，而且孔隙填充(和由此产生的流变学数据)的完整性和再现性更佳。 可以使用 Thermo Scientific HAAKE MARS 流变仪CTC炉(图4)中的 DMTA 固体样品夹[10、11]，测定玻璃态和橡胶态的注塑实心棒材，研究各种配料和工艺参数(如螺杆构型、填充度、停留时间、温度和剪切率)对玻璃转化特性的影响[13]。 图 4： CTC炉中装有弹簧的自定心式自紧 DMTA 固体样品夹(左图)及加载注塑棒材样品(右)后的图。 加载装有弹簧的自定心式自紧 DMTA 固体样品夹时速度更快(无需厚度测量和孔隙调整)，再现性更佳(自定心)，而且无需在最低温度时再次打开炉子，来再次拧紧固体样品夹，故不会在样品夹和测量轴(自拧紧)上出现水分沉积和形成冰等相关问题。 采用 Thermo Scientific 材料表征组合包，可轻松研究HME 的工作流程。流变仪作为一种筛选工具，可发挥“零阶挤出机”的作用，提供关于工艺参数和挤出机尺寸测定的信息。为便于放大，供应11 mm、16mm 和24 mm 平行双螺杆挤出机系列，它们都具有相同的无量纲量集，具有智能缩放能力[5，8]。差示扫描量热计(DSC)和热重分析仪(TGA)属于我们配套工具(NETZSCH Analyzing & Testing) 的一部分。将粉剂样品注入 Thermo Scientific HAAKE MiniLab，供混合和(通过气动旁通阀切换后)线料挤出。HAAKEMiniLab 可与反向旋转锥形双螺杆一道进行传送或与同向旋转锥形双螺杆一道进行混合——在此配置。回流通道的一部分是一个(相对较宽的)配备两个压力传感器的狭缝毛细管模(图5)，便于在 1-100 1/s 的剪切率范围内测定粘度。 图5：HAAKE MiniLab 可与反向旋转或同向旋转锥形双螺杆(中)一起使用，配备一个旁通阀(右)、一个回流通道(配备两个压力传感器的一根狭缝毛细管)，供粘度测量(上)和一个挤出通道(右下)。 挤出样品材料被直接从HAAKE MiniLab 传送到Thermo Scientific HAAKE MinJet 小型注塑机的温控样品容器中；此小型注塑机专用于注塑样品圆片和DTMA 样品棒材(图6)。 图6： HAAKE MiniJet 模具及不同尺寸和形状的注塑样品。 采用流变测定法时，为提高显微图像质量，联合使用HAAKE MARS 流变仪与温控偏振光显微镜(HAAKERheoScope 模块，带电气罩 TM-EL-H，冷光源，5倍或20倍物镜)，20 mm 或 35 mm 光光表面水平转子。20倍物镜的分辨率是1um， 温度范围高达300℃。为有效实现控制良好的逆流式冷却，使用一个低温循环水槽——浴温调节至最低测量温度(10-20K)以下。浴液流速通过 HAAKE MARS 中的持续可调阀控制。在亚环境温度下，使用流速较低的干燥吹 此法可轻松制备并研究粉剂样品和注塑样品。 图8所示为整个测量池的一个横截面。将热流传感器装入圆筒银炉中。此配置具有均匀加热圆片传感器系统，可获得可再现的稳定基线值。为使温度涵盖范围在-180℃~700℃，供应各种冷却设备。 结果 布洛芬——对映体和外消旋体 扫气体冲洗物镜，保持物镜洁净。两个偏振滤光器可移至入射光程和出射光程(图7)中；可旋转其中一个滤光器，使二者交叉，增强对比度，区分晶体结构或双折射结构。偏振滤光器(开/关，角度调节)、物镜(径向和焦点调节)以及相机控制(对比度、亮度、灰阶、(自动)积分时间)均通过 HAAKE RheoWin 软件设置和控制；在一次测量工作中，此软件还可保存和加载不同的设定值集：例如，首先可在高温下记录不使用偏振滤光器的熔体图像，以区分不同的颗粒；然后，在冷却运行阶段，记录使用交叉偏振滤光器的图像，以捕获晶 在室温下，向35mm板/板测量夹具中加载纯布洛芬粉剂，施加数次 10N的法向力进行冲压。振幅扫描后，以1K/min 的速率测定加热运行。采用 HAAKERheoWin 软件提供的 ThermoGap 功能自动补偿测量配置的热膨胀。 体生长情况。仪器中有样品时也可更换物镜。 玻璃化温度通过差示扫描量热法(DSC)测定。针对 介绍的测量，联合使用NETZSCH DSC 204 F1 当布洛芬熔融时，其动态复数粘度n*|和储能模量G’均在约7个数量级范围内剧烈变化——必然对加工性能产生重要影响(图9)。布洛芬的手性会极大影响熔融温度。当储能模量G'等于损耗模量 G"， 相位角8等于45°时，温度交叉，对其进行评价。外消旋体(BASF)在77℃时熔融，， 而对映体(ACROS)在52℃时熔融。外消旋体是两种对映体的混合物，揭示出在对映体首次完全熔融的温度条件下，法向力对比温度曲线 F(T)的斜率发生改变。针对两种斜率方案拟合两条切线，确定切线的交叉点(57℃)。 Phoenix、自动进样器以及带钻孔盖的铝甘埚。采用 图7：HAAKE RheoScope模块：示意图(左：侧视图；中：后视图)及安装在 HAAKE MARS流变仪(右)上的图。 图 8： NETZSCH DSC 204 F1 Phoenix(右)和整个 DSC 池的横截面(左)。 T(单位℃) 图9：布洛芬粉剂的加热运行(1K/min)(上：对映体；下：外消旋体)，左上用符号指明手性(测量振幅：采用粉剂时 0.1%，采用液体时先10%后 30%；测量模式： CD-AS[14])。 Soluplus@中的布洛芬 图10所示为与 Soluplus粉剂混合的结晶布洛芬粉剂(外消旋体)的偏振光显微图像。这些图像通过交叉偏振滤光器获得，显示晶体的大小、形态和空间分布，及其随温度升高时的熔融情况。要分析粒度或粒度分布，可使用图像分析软件(如由 Image Metrology 提供的 SPIP [12])。 布洛芬/Soluplus 20/80 91C 图 10：27℃寸，含有20%布洛芬和 80% Soluplus的粉剂混合物(左上)，以及75℃、85℃和91℃时所得图像所示的 API 的逐渐熔融过程(20倍物镜)。 在后续冷却运行中，未发生任何布洛芬再结晶。此后，一般根据现行 ICH 指南对样品进行长期稳定性实验。此类实验的典型参数是：用于标准稳定性实验时，25℃和60%相对湿度(RH)；和用于加速老化实验时，40℃和75%RH[5]。-一般在1、2、4和8周和3、6、12和24个月后进行评价。 Soluplus@_-纯组分和加10%或30%茶碱 由于茶碱的熔点极高(270℃)，故可用于研究此种 API 对聚合物 Soluplus玻璃转化的影响。图11所示为3种粉剂样品的降温变化结果；粉剂样品被加热至140℃，以在板/板测量夹具中加载和修剪。 另外，在这3种粉剂样品中，使用 HAAKE MiniLab 和 HAAKE MiniJet 制备注塑样品(潜在残余应变)，采用CTC 炉中的 DMTA 固体样品夹测量，带加热斜坡；见图12. 观察显示，在两次测量中，纯 Soluplus样品(黑)比含有10%(红)或30%(蓝)茶碱的样品具有更高的玻璃化温度。茶碱具有明显的增塑效果，使 Soluplus玻璃化的温度变低。有趣的是，10%的样品比30%的样品更能反应这种情况。DSC 测量值确认了这些发现(图13和图 14)。 图 11：3种粉剂样品的冷却运行(-5K/min)， 样品在 140℃ 容融， 在 Soluplus中具有不同的茶碱浓度(0%，黑；10%，红；30%，蓝)，在板/板测量夹具中测量(测量振幅：0.01%；测量模式： CD-AS14]). 图12：3种注塑矩形棒材的冷却运行(5K/min)， 棒材在 Soluplus@中具有不同的茶碱浓度(0%，黑；10%，红；30%，蓝)， 使用 DMTA 夹测量(测量振幅：：0.01%；测量模式：CD-AS [14])。 储能模量的绝对值 未填充和非结晶聚合物的储能模量 G' 在玻璃态下一般稍高于10°Pa， 在橡胶态下稍高于10°Pa。在橡胶态下，填料颗粒或晶体可极大增加 G'值。所以为在玻璃态下略微增加G'值，需要高效填料颗粒或纤维(如纳米管)。 采用 DMTA 夹测量时，会发生扭转形变。振幅较小时，样品棒材发生纯剪切形变(仅当振幅较大时才会叠加产生剪切形变和拉伸形变)。针对注塑实心棒材(如图12所示)的 DMTA 测量值非常一致。在低于测得温度的温度时，可完全达到玻璃态平台。 在板/板测量夹具中，采用熔融粉剂或挤出颗粒的冷却运行，一方面可获得G" 最大值的正确温度(针对有关冷却速率)，但另一方面采用≥20 mm 直径通常达不到在玻璃态下的正确G'值，因为测得形变部分与玻璃样品有关，部分与测量夹具的扭转形变有关(图11)。因此，要在玻璃态下正确测定 G'，必须使用DTMA 固体样品夹。 然而，粉剂样品会进一步影响 G'数据：图9所示为当加热运行开始(达29℃)时，测量夹具与粉剂样品不完全偶联。当温度高于29℃时，温度引起的软化导致它们完全偶联。但是，测量孔隙中的粉剂仍有大量中空位置，使G'值非常低。当粉剂样品熔融时，中空位置消失——-这必然导致测量夹具填充不足，为 适当填充并获取熔融样品的正确G'值，需要人工缩小测量孔隙。 DTMA 和 DSC 结果的比较 玻璃转化即冷却过程中的分子流动性损失，使它本身在动态机械性质以及比容、焓、熵、比热、折射率等方面表现明显。采用不同方法获得的玻璃转化数据在活化图中相相关联[7]。 图13所示为 Soluplus" 中农碱浓度不同的粉剂样品在第二次加热运行中的 DSC 曲线：在氮气环境下，采用恒定加热速率(10 K/min)加热样品。由于样品总是丧失水分(采用 TGA测量验证)，故评价第二次加热运行的曲线。 在这些测量中，可以非常清楚地观察到随着比热容的变化，即 DSC 热流曲线的逐步变化，玻璃转化发生变化。纯 Soluplus(黑)显示的Tg 最高；含10%茶碱(红)的样品显示的 Tg 最低。根据这些结果明显可见，茶碱含量(30%，蓝)进一步增加，不会出现比采用10%样品时更低的 Tg 值。 图14所示为注塑样品的结果。从图中观察可知，Tg随茶碱浓度变化的趋势相同。再者，与粉剂样品相比，这三种模塑样品的Tg 明显变得更低。这种情况最可能是由于在 HAAKE MiniLab 和 MiniJet 中加工材料(改变样品的热史)引起的——这可以采用热分析检测。 图13： DSC测量- -Soluplus中茶碱浓度(0%，黑；：10%， 红；30%，，蓝)不同的三种粉剂样品的第二次加热运行(10K/min)。 图14： DSC 测量-——Soluplus中茶碱浓度(0%，黑；；J10%，红；30%，蓝)不同的三种注塑样品的第二次加热运行(10K/min)。 通过评价 DSC“中间步骤高度”(第二次加热运行，无任何残余应变，图13和图14)和 DTMA 损耗模量曲线 G"(T)中的最大值(采用1Hz频率测定，图11和图12)，得出玻璃化温度的结果类似。严格来讲，从更高加热/冷却速率(DSC：50、20、10K/min， DTMA：52、1K/min)至0K/min 来推断，可获得正确的结果—只有这样在加热和冷却循环之间的滞后现象才会消失(如果这样仍出现滞后现象，则可能与过度冷却等情况有关)。 但是， DSC 法与DMTA 法有几个差异，需加以考虑——在热熔体表征时也应考虑。DSC 是一种静态方法，而 DMTA 是一种动态方法。它的一项风险就是，在没有机械形变时，由于缺乏结晶晶种， DSC 样品会转变为过冷熔体。 这两种方法均可精准检测玻璃化温度。采用 DSC 法时通常无法检测到侧链和更低温度的玻璃转化以及各向异性(如增强材料中的产生方向或纤维方向)等的影响，而 DMTA 对这些情况非常敏感。 DSC 测量具有所需样品量少，采用自动进样器连续运行，以及加热和冷却速率较高等优势，成为 HME 剂型开发必备的筛选工具，可获得玻璃转化、熔融、结晶温度以及熔融和结晶焓。 另方面，流变测量/DMTA 测量与挤出机中发生的情况联系更加紧密(图1)。除温度依赖性测量(玻璃转化、软化、熔融和结晶温度)外，它们还可进行振幅和时间依赖赖以及频率依赖性测量(图1、11、12)， 便于研究增塑剂的影响，为分子量 Mw 和分子量分布测定、加工性能预测以及建模计算提供数据[7]。 结论 配备 HAAKE RheoScope 模块的 HAAKE MARS 可提供一致的(同步获取的)流变学数据和偏振光显微镜检查图像集，用于有目的的热熔体剂型开发和工艺开发/优化以及建模计算输入。利用此组合方法可以研究纯聚合物、纯API 及其混合物——-还含增塑剂和添加剂，表明是否在加热过程中获得无定形固体分散体或结晶性固体分散体，及它在冷却或存储过程中是否稳定。 流变测定法与显微镜法相结合可明确定义加热和冷却速率，是获得工艺参数的一种高效筛选工具；传统上，一般使用不同设备(括号中的示例)，采用并行的几种方法收集这些参数：结晶浓度、形态和分布及其熔融特性(热台显微镜)，软化、熔融或热分解的温度(KoflerBench、DSC或 TGA)，以及关于玻璃转化的信息(DSC)。与采用不同设备获取信息相比，同步信息采集需要的样品更少，具有更好的相关性，再现性更佳，更有效，占用的实验室空间更少，更能节约成本。但是，快速筛选数量较多的剂型时，还是要采用配置自动进样器的 DSC。 流变测定法是一种动态机械法，故与复合和挤出关系密切。通过其温度曲线和主曲线，它一方面提供工艺参数(软化/熔融和降解温度以及角频率/剪切率范围)，另一方面可提供必要的数据信息，供挤出机尺寸测定和建模计算。因此，流变测定法可发挥“零阶挤出机”的作用。在进料所需样品体积和时间、复合和挤出以及清洗方面，与小型挤出机相比，流变仪可以更快速地筛选用于工艺开发各种组分和浓度的聚合物、API、增塑剂和添加剂。针对具潜力的剂型，可使用小型挤出机检测和优化复合和挤出，因为在振荡实验中，流变仪中的能量输入是由热能引起的，而挤出机中的能量输入主要是由螺杆提供的机械能量引起的。采用可轻松缩放的11mm、16mm 和24mm双螺杆挤出机系列(具有相同的无量纲量集)可在后续缩放 的同时节省最多的时间和成本，极大缩短上市时间。 ( [1] Oldop K. 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T h ermo ScientificApplication Note V -245 (in prep.) ) 致谢 特此感谢 Cornelia KichenmeisterLehrheuer 博士和Jan Philip Plog博士(他们都是 Thermo FisherScientific， Karlsruhe， Germany 的成员)；感谢他们对本应用指南的详细审核及提出的宝贵意见，还非常感谢他们在于2012年在 Lisbon Portugal 召开的国际流变学学术大会上对本文的部分内容所做的精彩陈述。 thermoscientific.com/mc O2013 Thermo Fisher Scientific Inc. 保留所有权利。所有仪器图片的版权均归 Thermo Fisher Scientific 所有。本文件信息仅供参考。产品规格、术语以及定价有可能随时变更。并非各个产品在所有国家均有售。详情请咨询当地销售代表。 材料表征 比荷卢 电话 +31 (0) 76579 55 55 info.mc.nl@thermofisher.com 法国 英国 国际/德国 电话 +33 (0)160924800 电话+44 (0)1606 548 100 Dieselstr.4 info.mc.fr@thermofisher.com info.mc.uk@thermofisher.com 76227 Karlsruhe 电话 +49 (0)721409 44 44 印度 美国 info.mc.de@thermofisher.com 电话 +91 (20) 66267000 电话 +1 603 436 9444 info.mc.in@thermofisher.com info.mc.us@thermofisher.com 日本 电话+86(221)68 65 4588 info.mc.china@thermofisher.com 目的：一方面提供热熔融挤出（HME）剂型开发的有效筛选工具，另一方面将流变学参数用于工艺开发和优化，以及复合和挤出的建模计算。方法：流变测定法和偏振光显微镜法，温度达 300℃，加热和冷却速率、温度分布和剪切率以及振荡实验定义明确。结果：本组合方法仅需少量样品，可有效得出联系紧密的重要流变学数据和显微图像，便于研究固溶体或晶相分散体的形成和稳定性。此外，这些参数结果对于确定挤出机的尺寸和加工性能，以及模拟计算药用HME 工艺意义重大。