【转帖】化学药物研究和评价临床问题（2005年-2007年）

8、注册分类6药物（口服制剂），在原药与代谢产物均有药理活性情况下，是否既要求测原药的血药浓度，又要求测代谢产物的血药浓度？
答：就原药与代谢产物均有活性情况下，测定原药或特殊活性代谢产物的问题，应具体问题具体分析。因为生物等效性研究的目的在于考察制剂的质量，所以，无论是测原药或是特殊活性代谢产物，只要能证实受试制剂口服后，体内药代动力学行为与参比制剂一致，本研究的目的即已达到。此种情况下，在进行生物等效性时应考虑原药在体内转化为活性代谢产物的情况，如转化速度快，原药在体内时间很短，应考虑测在体内驻留时间较长的活性代谢产物。
9、注册分类5、6药物，生物等效性试验结果不等效，如何处理？
答：如果生物等效，其临床试验目的即已达到，即受试制剂与参比制剂具有临床可互换性。如果不等效，则不具有临床可互换性的前提条件，应对不等效进行分析。一般有以下几点考虑：首先要分析化合物自身的特点，如系高变异药物，则常规的样本量与置信区间的范围则不适应，需要进行相应的调整，追加样本量，外延置信区间。其次是分析生物等效性试验的设计与执行情况，如药物测定方法的验证情况，如该测定方法的特异性与敏感性如何，如方法学存在问题，是否考虑完善或变更药物的测定方法。如果该化合物的药代动力学特征无特殊，且试验设计合理执行情况良好，具备了可靠的可评价基础，而结果提示与参比制剂不等效，则可能是制剂的质量与参比制剂不一致，需要进行相应的药学方面的深入研究，如修改处方或工艺等。
10、某缓释胶囊，临床拟为一日1次，该品目前正在做生物等效性试验，参比制剂为国内已上市的该品有缓释胶囊，从初步结果看受试制剂与参比制剂生物等效，但12小时后受试制剂与参比制剂血药浓度均低于最低有效浓度，请问此种情况会不会影响将来批准生产？
答：生物等效目的在于考察制剂，如果生物等效试验设计合理，试验过程有良好的质控，结果提示受试药物与参比制剂生物等效，则提示受试药物在体内与参比制剂药代动力学行为基本一致，达到了制剂学的要求，认为受试药物与参比制剂在制剂角度基本一致。
11、在研品种（如阿德福韦酯片）临床批件为化学药品一类，现该品国内外均已上市，本品临床试验是否可以按化药三类的要求进行临床试验，即是否药代动力学研究+随机对照临床试验就行？
答：此种情况在《药品注册管理办法》中有明确表述，法规是申报单位与审评方共同遵守的准则。
12、为了加速创新药物在中国的同步上市，跨国公司希望通过参加GlobalⅡ期或Ⅲ期临床试验，《药品注册管理办法》对采用国际多中心临床试验结果用于注册目的时有明确要求，样本品量要求有满足统计学技术要求和最低病例数的要求。统计学意义只有在大样本临床试验中才能体现，而在小样本（中国参与的病例）中是不可能同时被满足的，问题是在中国多少病例是适宜的？
答：由于国际多中心临床试验样本量大（符合统计学技术要求）且有循证医学的考虑元素，其价值毋庸质疑，用于国内注册时有非常重要的参考价值，基于对此类临床试验的重视，《药品注册管理办法》对28号申报资料进行了相应的技术要求。但是，采用国际多中心临床试验数据在中国申请注册，必需满足中国现行法规要求，即在国际多中心临床试验中，中国人样本品量应满足统计学技术要求和最低病例数的要求。

13、何谓“28号申报资料”符合要求？
答：提供本药完善的临床试验研究与临床试验文献资料，并且在总结试验数据的基础上进行分析评价。原则上，必须报送该药品所在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。
14、1.1类和3.1类进口药，28号申报资料是否需要提交单个试验报告？
答：28号资料为临床试验或文献的综述性资料，其中包括该药品所在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。该资料内容应包括完善的临床试验数据总结、分析评价过程，以及结论。根据评价需要决定是否提交独立的单个临床试验报告。
15、在28号申报资料中如何进行获益与风险评估？
答：建议参考中心相关指导原则，其基本准则为获益必须大于风险。
16、完整的药代动力学研究指哪些研究？
答：2005年发布的相应的指导原则已有详尽的描述，请查阅。对于进口化学药而言，完整的药代研究重要的是阐明药物在中国人的吸收、分布、代谢和排泄的整个过程，必要时还应进行食物对药物吸收的影响、特殊人群的药代研究、药物相互作用的药代研究等。
17、如果做PK，单剂量还是多剂量？
答：这与药物的具体特性相关。（1）如果该药物的种种特性表明其存在种族差异的可能性较小，基本认为可仅进行单剂量药代研究。但因药物种族差异存在很多不确定的因素，故需对药物种族差异进行全面、审慎的分析。（2）如果分析表明药物存在明显的种族差异，则应进行全面的药代研究，单剂和多剂均应进行，必要时还要进行食物对吸收的影响、药物相互作用的药代研究等。
18、关于参比制剂的选择，包括无原创药时，如何选择参比制剂；控释片是否可以选择缓释胶囊做参比制剂；是选择原发厂不同剂型产品还是国内相同剂型产品作为参比制剂更好等。
答：因为生物等效性研究中，是通过比较试验药物与参比药物在吸收程度和速度上的一致性，是建立在参比制剂本身质量可控，安全有效的基础上来推测试验制剂的临床应用安全有效性的。因此参比制剂必须是已经经过临床使用充分证实了安全有效性的。所以一般要求必须采用原创药，当确实无原发厂产品时，也可以选择目前在临床使用的质量合格的产品作为参比制剂，并提供相关的质量证明。选择不同剂型的产品作为参比，可能引入误差因素，结果分析应慎重。如对于缓控释制剂，如选择了不同缓控释机制的产品进行对比，可能出现不等效结果，结果很难评价，仅依靠BE研究是很难判断其临床实际效果的。

19、同时申请进口三种剂量规格的普通片剂时，应每个规格分别进行生物等效性研究，还是选择其中一种剂量规格进行研究即可？
答：同时申请不同剂量规格，其BE要求与补充申请增加规格的原则是一样的。如果在申请的剂量范围内存在线性关系，不同规格的处方组成比例一致或在允许的变更范围内，可以仅采用一种进行生物等效性研究，推荐高剂量规格。其余规格利用体外溶出等效比较的方法来考察。
20、口服颗粒剂、糖浆、口服液等无体内崩解过程，是否可不进行BE研究？
答：BE等效性研究的作用重在考察制剂在体内的释放吸收行为。申请已有国家标准药品时，由于后研发产品和已上市产品在处方、工艺、产地、设备等方面不尽相同，因此有可能导致制剂的释放溶出行为不一致，引起安全有效性差异，因此口服固体制剂需要进行BE研究验证制剂质量。对于口服糖浆、溶液剂型，由于不存在释放溶出这一环节，因此可以不要求BE研究，但前提是处方中不能加入有可能促进主药吸收的辅料，对于颗粒剂型，虽然服用时都是用水冲服，但并非都是以溶液形式进入体内，有些情况下可能是以混悬液形式，因此需要不同情况不同对待。
21、对于出现生物不等效的情况有那些处理办法？
答：当出现了生物不等效情况时，首先应考虑的是分析产生不等效的原因，是否存在实验设计方面的失误导致的不等效，比如参比制剂是否质量合格，例数是否足够，取样点是否合适，研究过程是否严格控制，研究方法是否灵敏可靠，是否存在偏离方案的受试者出现了偏离较大的参数等，在排除了实验因素后，确实为制剂因素，则应考虑下一步研究方向，寻找制剂工艺或原料药方面（原料药的质量不同也可能导致差异）的因素进行调整，，或者调整给药剂量，寻找合适的临床用量，是否要调整临床用量等，具体研究内容需要根据企业的研究目标而定。
22、关于3.1类新药随机对照临床试验的定义，归属于Ⅱ期还是Ⅲ期临床试验，有否具体定义？
答：Ⅱ期、Ⅲ期临床试验是针对1类及2类新药而言，3.1类新药随机对照临床试验属于验证性质的试验，本身没有具体定义，在试验设计时可以参考Ⅲ期临床试验的原则，但由于3.1类新药已有一定的上市基础，因此病例数要求为至少100对，而不是Ⅲ期临床试验的至少300例。

23、对于两个适应症的药理机制一样的药物，一个适应症为对症治疗、一个适应症为影像学诊断治疗用药，在临床试验中是否可仅进行一个适应症的试验？
答：建议进行两个适应症的临床试验。
24、对于临床批件的理解问题，批件中“同意进行临床试验”，是否一定要做100对随机双盲，若盲法困难，作开放是否须先经批准？
答：申报者应首先明确自己的品种属于进口药申请中的具体分类，按照具体分类的临床试验要求进行。对于盲法困难、欲进行开放试验的，应在申请临床时即提出申请，同时要说明理由。
25、在多中心试验时如何做到各中心的病例数差距较小，如因进度的问题可否将个别中心的病例数转移至其他中心？
答：本问题应属于试验过程中的实施GCP的问题，请参照GCP相关要求执行。
26、3.1类新药随机对照临床试验，一个或多个适应症时病例数的问题。
答：如仅进行一个适应症的研究，病例数最少为100对；如进行多个适应症的研究，每个适应症的例数最少为60对。
27、药品用于预防性目的的临床试验，与治疗性目的的临床试验要求有何主要不同，体现在病例数上有何不同？
答：二者在原则上是基本相同的。对于预防性目的的临床试验，在设计时要以是否发病为主要终点，要了解准确的发病率数据来具体计算例数，试验结果要看到发病率的差异，因此病例数一般较之治疗性药物要大许多。
28、关于临床试验的病例数：主要针对多适应症时病例数问题
答：不同的适应症试验设计应为不同的临床试验，病例数应分别计算，同时满足法规要求。
29、关于多中心临床研究的随机化问题
答：多中心临床研究可采用分层随机，一般各中心间病例数不一定完全相同，但各组病例数的比例一般应相同。

30、临床试验中安全性观察指标的实验室检查异常，但无临床意义者，是否需要随访至正常。
答：一般应随访至正常，以了解受试者指标的最后变化状况。
31、观察指标问题：有提问临床研究中有些安全性指标数据缺失而疗效观察指标完整，可否纳入PP分析。
答：是否可纳入分析应在试验设计阶段进行定义，重要的安全性观察指标也不可缺失，甚至是三大常规，有时也是非常重要的指标。
32、评价问题（统计学意义与临床意义）：有关于临床试验中某些指标的变化是否具有临床意义的问题，如：SGPT升高但在正常值范围内。
答：临床试验中，作为安全性观察时，SGPT无需计算平均值并进行统计学处理，一般仅记录异常病例情况，判断其升高是否有临床意义。
33、对于申报临床的药品，尚未进行人体试验，而申报资料要求提供说明书，此时依据什么拟定用法用量，报生产时是否应根据临床试验时说明书进行修改？
答：此种情况特指国内外均未获准上市的创新药品，在申报临床阶段说明书中尽量涵盖已知信息，如确系缺乏推荐剂量信息，暂不拟定具体内容，在申报生产时拟定。
34、说明书中特殊人群用药（孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年人）项下，需要撰写有效性和安全性数据，如果没有相关数据，该如何撰写？
答：与普通患者一样，特殊人群（孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年人）同样存在用药需求，为指导该类人群合理、科学、安全用药，注册申请人应重视说明书中相应项下内容的撰写。其有效性数据应有证据，安全性数据应全面。在没有相关数据情况下，应注明：本品在该人群的安全有效性尚未确立。
35、仿制药品，现有信息及上市品说明书的信息均达不到说明书指导原则的要求，如何处理？
答：已有国家标准品种说明书不完善，注册申请人有责任对药品信息进行整理，并及时提出修订说明书的申请。
36、进口药品说明书中有完善的国外临床试验资料，仿制进口药品，是否可以沿用国外临床资料？
答：国外临床试验资料，是该品在国外的安全有效性的证据基础，其中重要内容在临床试验项下简述。国内在仿制该品时，说明书中不需要增设“临床试验”项及项下内容。
37、药品说明书药学部分，新增一项“执行标准”，请问此标准为质量标准或是其他标准，如何撰写？
答：此标准为质量标准，撰写应包括执行标准的名称、版本及编号。
如：《中国药典》2000年版二部，国家药品标准WS－10001（HD-0001）－2002或者进口药品注册标准JX20010001。

非常系统的资料

非常好，感谢楼主！