浅谈中药冻干粉成型的影响因素(二)

浅谈中药冻干粉成型的影响因素(二)

　　3 冻干工艺条件的影响

　　冻干过程预冻、升华干燥（第1 阶段干燥） 、解析干燥（第2阶段干燥） 3个主要过程。

　　3. 1 预冻预冻是恒压降温的过程，从冻干产品的质量及冻干的经济方面考虑，预冻温度应低于产品的共溶点10℃左右，产品的共溶点一般为- 25～ - 15℃，预冻时间一般在2～4 h.预冻方式有速冻法与慢冻法。速冻法形成的冰晶较小，冰晶升华后形成致密疏松的网状结构，而慢冻后晶格较大，升华后留下树枝状或球形空洞，减小机械效应的影响，同时还能减少溶质效应的影响，因为速冻法能以较高的冷冻速率通过对溶质效应影响较大的范围（水的冰点和共溶点之间） .刘占杰等[ 10 ]通过实验比较了不同降温速率脂质体的冻干特性，得到如下结论：慢速降温的脂质体在冻干过程中表面塌陷，恶化了传热传质条件，使脂质体的内部温度比快速降温的高，水蒸气逸出速率降低，延长了冻干时间，脂质体粒径变大，降低了冻干品质量；快速降温的脂质体不仅冻干时间短，含水量变化快，而且冻干后脂质体粒径变化小；降温速率对液体药品与固态食品的冻干特性影响不同。

　　3. 2 制品冻干过程中共晶点与崩解温度的作用共晶点温度和崩解温度是冷冻干燥的两个重要参数，一般来说，产品预冻的温度应低于产品共晶点温度10℃左右，升华阶段的温度必须低于产品的崩解温度，以防产品供热过剩而塌陷，但过低的升华温度会延长干燥时间，增加能耗。所谓冻干制品的共晶点就是制品中水分全部冻结的温度[ 11 ].电阻法测定中药冻干粉共晶点的原理是，药液中的水分在低温下，由于冻结作用，水中离子固定在某一位置不动，从而失去导电性，电阻值将会突然的增大，此时的温度即为共晶点。而崩解温度则是指冻干制品所能承受的最高温度。

　　3. 3 制品冷冻过程中玻璃化的作用玻璃化对制品在冷冻干燥过程中避免变性和质量下降，以及长期储存的稳定性有重要的影响。冻干制品在储存过程中，温度必须低于制品的玻璃化温度，以防止制品出现塌陷、表面萎缩、结块、变硬、变色等不良症状。冻干制品的剩余含水量，对于制品的稳定性有很大的影响。一般认为冻干制品的含水量越低，其玻璃化温度就越高，制品越能长期稳定地储存。但并不是含水量越低越好，文献[ 12 ]在研究冷冻干燥组织型纤维蛋白溶酶原的过程中，发现若剩余含水量过低，则冻干后的组织型纤维蛋白溶酶原失去活性，并会产生结块凝固现象。所谓玻璃化是指物质以非晶态形式存在的状态，黏度极大，流动性差。玻璃化转变温度（ Tg）指的是当溶液浓度达到最大冻结浓缩状态发生玻璃化转变时的温度[ 13 ].在冷冻干燥过程中，如果温度高于药品的Tg，药品温度迅速降低，表面萎缩，微观结构破坏，发生塌陷现象。玻璃态药品是在非平衡条件下，通过快速冻结形成的，与晶态药品相比是不稳定的，在温度变化的情况下，有转变为晶态的倾向。但对许多药品来讲，提高其在体内的溶出速率，就意味着生物活性和药效的提高。玻璃化药品疏松的多孔网状结构，与晶态药品相比，具有较高的溶出速率，药效好。在预冻阶段， Tg与药品浓度有关；在干燥阶段， Tg与含水量有关。

　　3. 4 退火在冷冻干燥过程中的作用退火是指以一定的升温速度把冻结制品从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定温度，并保持一段时间，然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。周新丽等[ 14 ]在药品冷冻干燥中引入了退火机理并对其进行了分析，指出退火温度必须要高于冻结制品的玻璃化转变温度；最佳退火持续时间与重结晶的速率紧密相关，且是退火温度的函数；退火后再冷却过程的冷却速率不影响升华干燥速率等结论。

　　3. 5 升华干燥升华干燥阶段首先是恒温减压过程，然后是在抽真空条件下，恒压升温使固态冰升华逸去。搁板是产品获得热量的来源，而箱体内的压强是产品获得热量的环境条件。压强大小要适当，太高，产品会发生熔化使冻干失败；太低，虽有利于产品内冰的升华，但对传热不利，升华速率反而降低[ 15 ].

　　3. 6 解析干燥升华干燥约除去90%左右的自由水，继而升温到0℃或室温，在干燥过程可除去一部分的结合水，再干燥可减少冻干后制品回潮。

　　4 质量控制

　　一种成品药物是否稳定，不论对实验研究还是临床应用都是十分重要的，这一点在注射剂方面表现得尤为突出。药物的稳定性主要体现在以下两个方面：

　　4. 1 制剂稳定性张学农等[ 16 ]在对马蔺子素冻干注射剂的稳定性考察试验中，采用2005版《中国药典》Ⅱ部附录[ 17 ]的方法，采用高温高湿的条件进行测定，结果表明，高湿度下放置10 d马蔺子素含量有较明显下降，有结块和黏连现象；而高温等其它几种考察因素对马蔺子素含量下降影响不明显，且外观均未发生变化，提示马蔺子素包合物冻干粉剂具有良好的稳定性。

　　4. 2 配伍稳定性张淑芳等[ 18 ]研究了有关双黄连粉针与抗生素混合后药物的稳定性，结果显示双黄连粉针与庆大霉素配伍后立即出现沉淀；同时与酸性药物配伍应慎重。缪玉山[ 19 ]等西红花总苷的研究过程中，发现以氯化钠为骨架制得的粉针剂虽然外观质量及溶解度均较好，但加入到氯化钠注射液中10 min即出现红色颗粒状沉淀；以山梨醇为骨架材料其外观较好，而溶解速度较慢；以甘露醇作骨架材料制得粉针剂，外观质量及溶解度为最佳且与氯化钠注射液无沉淀现象。李湘梅[ 20 ]将双黄连粉针与临床常用的大输液配伍发现输液中不溶性微粒数增加，加大粉针用量时，输液中微粒数增多。

　　5 小结

　　冷冻干燥制品以其特有的优势，解决了对热敏感药物高温破坏甚至生物灭活的问题，尤其对于需要静脉注射但在水溶液中不稳定的复方或单体中药来说，冻干粉针的研制和应用使很多问题迎刃而解；但在中药冻干粉针的研制过程中又有许多需要考虑和注意的问题，比如辅料的种类和用量对成型性和产品水分含量的影响，生产工艺条件的筛选以及冻干过程中存在的问题等。虽然冻干制品存在诸多问题，但只要严格控制生产工艺及制定完善的质量控制方法，中药冻干粉仍具有广阔的发展前景；冷冻干燥技术依然是中药现代化发展的一种良好的适用新型技术。

此信息来自-上海亿倍实业有限公司-作者:上海亿倍 
来源于：http://www.ybsye.com(关联网站:http://www.e-b2b2c.com http://www.shyb17.com)

上海亿倍实业有限公司是中国专业冷水机制造厂商之一,网点分布全国各地.
关键词：[上海冷水机][小型冷水机][工业水冷机][实验室冷水机][制冰机][实验室制冰机][冻干机] [实验室冻干机][生产型冻干机]