浅谈中药冻干粉成型的影响因素(一)

浅谈中药冻干粉成型的影响因素(一)

中药注射剂品种已达1 400余种，但由于中药注射剂提取方法不够完善，多数品种的注射剂为以原料药的有效部位群入药，一些大分子物质未能完全除尽，久置后，出现色泽加深、浑浊、沉淀，使澄明度不合格，导致疗效降低甚至失效；另外，中药注射剂在加热灭菌后稳定性差，不能长期放置，严重影响其扩大生产，一问题在复方中药注射剂中尤为突出。中药粉针剂尤其适用于对热不稳定或在水溶液中易分解失效的中药有效成分的注射剂的应用。但由于冻干过程复杂，有时制品会出现塌陷、萎缩，外观上出现较多的冰晶，含水量太高或太低等诸多问题。本文针对影响中药冻干粉外观质量的几问题进行探讨，并对研发过程中的几个主要影响因素进行了论述。

　　1 冻干制剂中出现的问题，产生的原因及解决办法

　　中药冻干粉的质量一般以外观、复水性、pH值、吸湿性、干燥失重、有效成分含量、稳定性等来衡量，若将药品制成毫微粒冻干粉还需考察其再分散性、形态、粒径、包封率、载药量、体外释药特性[ 1 ]等。其中外观以维持原体积，不塌陷，不皱缩，表面光洁，可整块脱落但不散碎为佳，色泽应均匀，无花斑，质地细腻。在冻干过程中，经常出现制品外观不合格的现象，本文将对此做出论述。

　　1. 1 冻干品萎缩包春杰[ 2 ]曾对影响生物制剂冻干品的萎缩原因进行分析，指出是药品内含有残留水分。在冻干过程中只要对药品浓度、干燥时的真空度、终点温度、保温时间等各因素加以控制，并及时在与空气隔离的情况下进行密封，就能避免药品萎缩。解决药品潮解萎缩问题的关键是有效而彻底地对药品进行干燥。通过调整药品支撑剂的浓度，提高干燥箱的温度，以及在较高的真空度下尽可能的延长解析干燥时间，保证中药制剂的含水量低于3% ，同时在出箱密封的过程中避免药品与潮湿的空气接触。药液浓度不宜太高或太低，升华时温度高于共熔点或解吸时温度过快，都能导致冻干品萎缩。解决方法：药液在配制过程中应加入一些填充剂如甘露醇等来改善制品外观，升华过程中应严格控制制品温度低于共熔点，解吸时搁板升温速度不宜太快，一般控制每小时在5℃左右，其固体部分不能超过崩解温度。

　　1. 2 喷瓶预冻时温度太高，制品没有冻结实，升华干燥时升温过快，制品温度超过共熔点，部分制品熔化，在真空下少量液体从已干燥的界面喷出的现象。解决方法：严格控制预冻温度，制品一般低于共熔点10℃左右，保持一定时间，待产品冻结实，才可升华。另控制好升华干燥的温度，升温速度应均匀，不宜过快。

　　1. 3 分层在升华过程中，停机10 min以上或干燥箱漏气所导致。解决方法：在制品进箱时应检查门封条，防止老化，必要时四周涂上少许真空脂，在升华过程中突遇停电或其它原因停机，应立即关上真空蝶阀，使制品处于真空状态，并尽快修复开机继续升华。分装后的药液久置，药物中的一些不溶物沉淀析出也会导致分层现象。

　　1. 4 结晶冻干箱在预先制冷时箱内有许多水分结霜于搁板上，制品进箱时，霜从搁板中掉入制品中形成结晶中心，从而使制品结晶。解决方法：制品预先半加塞或加盖，或产品进箱后再开机预冻。

　　1. 5 含水量不合格

　　1. 5. 1 含水量偏高制品水分含量偏高。制品干燥后排除95%～99%以上的水分，水分一般应低于3%.水分含量偏高的原因主要有：液层过厚、制品本身吸湿性强、解吸干燥时温度过低。解决方法：药液装入容器内不能太厚，一般10～15 mm，用于开启箱门的空气应经硅胶脱水再过滤或用氮气，出箱后制品应立即封口，若时间过长，制品需在真空状态下保存；解吸干燥中，搁板温度应在30℃左右恒定，以除去残余的水分。陈哲文等[ 3 ]分析了生物制品冻干粉针剂样品放置一段时间后残余水分增高的原因：进行了水分测定、真空度检测、二甲硅油和丁基橡胶药用瓶塞干燥失重的检测，结果表明丁基橡胶药用瓶塞灭菌、干燥和冻干过程中去除水分不彻底是引起样品水分升高的直接原因。

　　1. 5. 2 含水量偏低干燥时间过长，或解析干燥时温度太高所造成的。

　　1. 6 制品瓶破碎中药冻干粉在冻干将近完成压塞时，有时会出现制剂瓶破碎的问题。包春杰等[ 4 ]探讨冷冻干燥中玻璃瓶出现脱底和破裂原因，指出其碎裂数量及破碎程度与温差及形成温差的速率成正相关，提出通过调整温度的方法，在升华过程中保证样品温度和搁板温度之间的温差小于20℃ ，即可缩短冻干周期，又可解决制剂瓶破碎问题。

　　2 辅料对中药冻干粉的影响

　　除了少数药物含有较多成分可以直接冻干外[ 5 ] ，数药物都需要与适当的辅料混合制成混合液才能进行冻干。不同的冻干制品，添加剂的配方应根据试验结果来最终确定。冻干溶液的浓度一般在4%～25% ，最佳浓度10% ～15% ，对于糖类则为5% ～10%；浓度太高会对冻干工艺造成困难。同时不同配方的添加剂，对于干燥后产品残余水分含量也有一定的影响。

　　2. 1 填充剂的种类和用量的影响程建明等[ 6 ]在对苦芩粉针剂冻干工艺的研究过程中，探讨了不同填充剂及其用量对冻干粉针成型性的影响。其中以乳糖和甘露醇为赋形剂的粉针成型性差且溶化时间长，而以HP - β - CD为冻干添加剂产品易于成型、外观均匀疏松、溶化时间最短。唐岚等[ 7 ]在对参附青冻干工艺研究过程中，筛选了不同添加剂单用及配伍使用对冻干效果的影响，结果表明在药物浓度相同、添加剂用量亦相同的情况下，除甘露醇之外的其他四种添加剂均不能使该粉针成型，且配伍使用的赋形剂只有5%甘露醇与5%HP -β - CD能使该制剂基本成型，但外观不如单用甘露醇的效果好；同时还对药物浓度及甘露醇用量进行筛选，结果表明固形物量？ 8%时，制品成形性较好，浓度为6%时冻干液体积小、厚度适宜，利于冻干，而甘露醇？ 8%时产品成型效果好，从节约成本及少加添加剂的角度考虑最终确定甘露醇用量为10%.禹玉洪[ 8 ]对大黄冻干粉针剂制备过程中支持剂进行了筛选，结果表明有乳糖的配方，其成型性和水溶性都不太好，只有甘露醇时，成型性虽好，但溶解性差，所以选取了甘露醇和葡萄糖的混合配方；为进一步确定最优的支持剂的用量及比例，对葡萄糖和甘露醇的比例进行了筛选，表明以1： 3为比例的配方成型性、色泽、水溶性都较好；同时对支持剂占总固体量的比例进行了筛选，最佳条件为支持剂占总固体量的46%～60%.

　　2. 2 填充剂吸湿性的影响不同填充剂，自身具有不同的吸湿性。在作为冻干粉辅料时，这种差异将导致产品成型后及储存时产品含水量的差异，而此变化将直接影响药物外观、稳定性以及疗效。Fakes等[ 9 ]人测定了6种填充剂甘露醇、无水乳糖、蔗糖、D （ + ） —海藻糖、右旋糖酐和聚维酮在25℃各湿度条件下的吸湿性，结果表明，甘露醇在冻干前后均为结晶体而无吸湿性；无水乳糖、蔗糖和海藻糖在冻干前均为结晶体，冻干后均转化为无定型状态。而无定型状态的物质含水量一般会很快随着环境湿度的变化而改变，如无定型乳糖在55%RH下会吸收10%的水分转化成它的结晶水合物；右旋糖酐和聚维酮在冻干前后均为无定型， 它们在50%RH下均会吸收10% ～20%的水分。该研究结果表明，冻干粉的含水量与所选用填充剂的种类不同而有较大的差异。

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