本文要点:洛尼达明(Lonidamine,LND)是一种新型的抗糖解肺癌化疗药物,目前还在临床试验中。作者将其合理修饰为具有线粒体靶向性的Mito-LND,发现相比LND,它能显著减轻肺癌的发展进程及其脑转移现象,更低的有效剂量表明了其更好的生物相容性。
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。其中,非小细胞肺癌约占85%的肺癌病例。目前为止,脑转移仍然是肺癌主要的致死原因之一。因此,研发出新的化疗特效药来预防肺癌的进展和脑转移就变得极为迫切。洛尼达明(Lonidamine,LND)是吲哚唑-3-羧酸的衍生物,据报道可选择性抑制肿瘤细胞中的需氧糖酵解和能量代谢,II期和III期临床试验中证明了其安全性,但其临床疗效却十分有限。
本文作者以脂肪链作为连接体,将LND与线粒体靶向分子三苯基膦阳离子(TPP+)相连接,合成了新的化合物Mito-LND。由于肿瘤细胞的负性质膜以及高线粒体跨膜,该离域亲脂性阳离子可以在肿瘤细胞中有选择的蓄积。同时,引入的烷基链也增加了其亲脂性,有利于细胞摄取。
在图1中,作者首先比较了LND和Mito-LND的抗肿瘤增殖和浸润效果。从图1b可以看出,与LND相比,Mito-LND抑制细胞增殖的IC50值在H2030BrM3和A549细胞中分别低了188倍和300倍,显示出其对肿瘤细胞更强的杀伤效果。与此同时,Mito-LND(48小时治疗)在抑制细胞浸润方面比LND强近100倍(图1c)。重要的是,Mito-LND的抗侵袭作用(图1c)相比其抗增殖作用(图1b),在较低浓度下即可观察得到;因此,抗浸润作用不能简单归因于是阻止了细胞增殖。
在图2中,作者进一步对Mito-LND的作用机制进行了分析,发现其主要是通过抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅱ活性(图2a),导致活性氧(ROS)生成(图2b)以及线粒体Prx3的明显氧化(图2c)。因为Prx3占了近90%的线粒体过氧化物酶,Mito-LND诱导产生的H2O2可能超过线粒体降解过氧化物的能力,最终使肿瘤细胞凋亡。
在图3中,作者以裸鼠原位肺腺癌作为模型进行研究,将H2030BrM3细胞注射到肺中。注射后1周,小鼠被灌胃给予相同剂量的LND或Mito-LND(7.5µmol/kg)或载体(玉米油),一周5天,共3周。如预期的那样,由于应用剂量(7.5µmol/kg)低于该药的常规给药水平,LND无效。相反,即使在这个相对较低的剂量下,Mito-LND也能显著降低肿瘤进展(BLI信号强度抑制率>40%;图3a-c)和淋巴结转移(纵隔淋巴结重量抑制率>50%;图3d),表明在等摩尔剂量给药的情况下,Mito-LND对肺癌进展和淋巴结转移的抑制作用显著增强。同时在脑转移小鼠模型中,发现Mito-LND相比LND能显著减少肺癌的脑转移现象(图3e,3f)。由于给予的剂量很低,小鼠身上没有发现任何副作用(5h-k),证明Mito-LND具有良好的生物相容性。
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