文献精读第41期
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年人常见的神经系统变性疾病,患者会出现日渐加重的认知障碍,严重影响了生活质量。AD的病理特征主要包括存在于细胞外的淀粉样蛋白-β(Amyloid-β, Aβ)斑块,以及神经元内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。小胶质细胞是定植于神经系统的固有免疫细胞,它可以通过物理或化学的手段来感知局部微环境的动态变化,来清除微环境中的损伤因子,从而对神经元起到保护作用。在AD中,小胶质细胞能够识别并吞噬病理性的Aβ聚合物和斑块沉积,因此对AD的靶点寻找和疾病治疗和具有重要价值。然而对于小胶质细胞是如何来感知并识别Aβ斑块的作用机制,目前的研究尚未完全阐明。
2022年11月10日,厦门大学生命科学学院莫玮教授团队在Neuron杂志上发表了题为“Microglial Piezo1 senses Aβ fibrils stiffness to restrict Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究证实,小胶质细胞对不溶性Aβ纤维硬度的感知依赖于机械力受体Piezo1。在AD小鼠模型中,Piezo1缺失导致小鼠的Aβ病理和神经退行性病变的加剧。相反,通过药理学手段来激活Piezo1能够显著改善AD相关病理变化。该研究结果表明,小胶质细胞中的Piezo1可能是一个有前景的AD治疗靶点。
鉴于Aβ斑块的多种化学成分,之前的研究工作主要集中在小胶质细胞如何通过化学信号来感知Aβ斑块。最近的研究表明,小胶质细胞能够对机械力的变化做出反应,并优先迁移到更坚硬的基质上,而小胶质细胞对Aβ斑块硬度响应的机械感知尚不清楚。Piezo家族是哺乳动物细胞中的机械敏感性阳离子通道蛋白。作为机械力受体,Piezo可通过感受细胞膜机械力的变化,包括剪切应力、硬度和周期性压力等,并将机械信号转化为电信号或化学信号。
为了确定Aβ斑块在物理特性上的改变,文章作者利用原子力显微镜对在体标记的Aβ斑块进行了检测。结果表明,在鲜活脑片中,Aβ斑块组织的硬度显著高于非Aβ斑块组织。作者进一步分析发现,相对其他机械通道蛋白,Piezo1在小胶质细胞中的表达最高。并且在体外原代培养小胶质细胞中,小胶质细胞中Piezo1的表达受到不溶性Aβ纤维硬度刺激而增高。最后,作者通过钙成像和电生理实验证实了小胶质细胞对纤维化Aβ硬度的感知依赖于Piezo1。此外,作者通过对AD小鼠模型和临床尸检样本进行了检测,观察到Aβ斑块附近的小胶质细胞中Piezo1的表达显著上调。
图1.5×FAD小鼠与AD患者脑组织中小胶质细胞Piezo1的表达升高
为了进一步确定小胶质细胞中的Piezo1在Aβ病理中的作用,作者对小胶质细胞中的Piezo1进行了敲除。Piezo1缺失加重了5×FAD小鼠(AD小鼠模型)的Aβ斑块负担、突触丢失以及认知损害,而且还会损害小胶质细胞的吞噬活性,减少小胶质细胞向Aβ斑块的聚集,导致斑块被包裹的程度减少,斑块更加松散。与之相反,在5×FAD小鼠中,作者在利用激动剂激活Piezo1后,小胶质细胞在Aβ斑块周围的聚集以及对Aβ斑块的吞噬显著增加,并且小鼠的认知功能也得到明显改善。然而,当小胶质细胞中的Piezo1被敲除后,给予Piezo1激动剂不再具有改善Aβ相关病理的作用。这些结果表明,Piezo1介导的小胶质细胞激活对于抑制Aβ相关病理以及认知功能改善至关重要。
图2.小胶质细胞Piezo1激活能够显著改善5×FAD小鼠的Aβ斑块负担和认知能力
综上,小胶质细胞可通过机械感觉离子通道Piezo1来感知Aβ纤维硬度,调节小胶质细胞对Aβ斑块的反应,从而阻止Aβ病理的扩散,凸显了小胶质细胞机械生物学在AD病理中的保护作用。此外,激活小胶质细胞中的Piezo1减轻了AD相关病理,进一步提高了调节Piezo1活性在AD治疗中的价值。从机械转导途径揭示小胶质细胞Piezo1在AD病理中的作用,将进一步拓展我们对AD发病机制的理解。
研究方法亮点
这项工作揭示了小胶质细胞通过机械力受体Piezo1感知纤维化Aβ硬度的作用机制。研究用到了脑立体定位注射、膜片钳记录、原代细胞培养、免疫组化以及细胞分子检测等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年,一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中,研究人员采用了瑞沃德公司生产的脑立体定位注射系统,为实验的顺利开展提供了支持。此外,瑞沃德还可提供的该研究所涉及的电生理记录、原代细胞培养、免疫组化以及细胞分子检测等实验的完整解决方案。截至目前,瑞沃德产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区,客户涵盖全球700+医院,1000+科研院所,6000+高等院校,已助力全球科研人员发表SCI文章14500+,获得行业广泛认可。
论文原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.10.021
来源于:深圳市瑞沃德生命科技有限公司
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