光催化突破BCP合成瓶颈，加速药物研发进程！

【研究背景】

随着药物化学和天然产物研究的进展，苯环因其广泛的应用和重要性引起了科学家的广泛关注。苯环作为许多生物活性化合物的核心结构，其重要性在药物设计中得到充分体现。然而，苯环的固有结构并不总能满足所有药物研发的需求，因此科学家们一直在寻找苯环的替代物，以提高药物的稳定性和生物活性。

双环[1.1.1]戊烷（BCP）作为一种新型的苯环生物等同物，于2012年被首次提出。BCP由于其饱和的环状结构和苯环类似的空间构型，展示出了在药物化学中模拟苯环的潜力。然而，由于其合成方法的局限性和功能化难度，BCP的研究和应用一直面临挑战。尤其是在如何高效、可扩展地合成功能化BCP以及如何使其广泛应用于药物研发方面，仍存在许多问题。

为了应对这些挑战，乌克兰Enamine公司P. K. Mykhailiuk团队开发了一种通用且可扩展的合成方法，通过将烷基碘化物与推进烯反应，成功地合成了大量的烷基取代BCP碘化物。这一方法能够在毫克、克甚至千克级别上生产BCP，反应过程中仅需光照，无需催化剂、引发剂或添加剂。该反应在流动状态下进行，并且具有极高的纯度，许多情况下，蒸发反应混合物即可得到约90%的纯度，直接用于后续转化，无需进一步纯化。这一新方法的出现标志着BCP合成领域的一次重要突破。

【表征亮点】

（1）实验首次开发了一种通用且可扩展的反应方法，将烷基碘化物与推进烯反应，成功合成了双环[1.1.1]戊烷碘化物，产量可达毫克、克甚至千克。

（2）实验通过在流动状态下进行反应，仅用光照作为驱动，无需催化剂、引发剂或添加剂。该反应非常干净，在许多情况下，通过蒸发反应混合物即可获得约90%纯度的产品，这些产品可以直接用于后续的转化步骤，无需进一步纯化。

（3）本文通过这种方法，结合后续功能化，作者已成功合成了超过300种双环[1.1.1]戊烷用于药物化学研究。这一方法被认为是迄今为止最为通用和可扩展的功能化双环[1.1.1]戊烷合成策略。

【图文速递】

图1：BCPs的应用与合成。

图2. 从原料烷基碘化物合成BCPs。

图3：BCP卤化物和双环[3.1.1]庚烷的合成。

图4：与烷基碘化物84和87的自由基时钟实验

图5：BCP和双环[3.1.1]庚烷碘化物的修饰。

图6：苯佐卡因类似物的合成、理化性质及生物活性。

图7：布克氟比类药物的合成及脂滴荧光成像检测。

【科学启迪】

本文的研究展示了一种高效、可扩展的合成方法，将烷基碘化物与推进烯反应生成双环[1.1.1]戊烷（BCP）碘化物。此方法的科学启迪在于，它不仅提供了一种无需催化剂、引发剂或添加剂的干净反应途径，还能够在流动条件下通过光照实现反应，显著简化了反应过程。该方法的另一大亮点是其高纯度产物的直接获取：许多情况下，反应混合物蒸发后可获得约90%纯度的BCP产物，无需进一步纯化。这种高纯度和高产率的特点，使得后续功能化过程更加高效，为药物化学领域的研究提供了丰富的BCP构建块。通过该方法，作者已经合成了超过300种BCP化合物，展示了其在药物发现和开发中的巨大潜力。

参考文献：Ripenko, V., Sham, V., Levchenko, V. et al. Light-enabled scalable synthesis of bicyclo[1.1.1]pentane halides and their functionalizations. Nat. Synth (2024). https://doi.org/10.1038/s44160-024-00637-y