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重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的生物质谱和毛细管电泳法
[font=宋体][size=15px]淫羊藿苷[/size][/font][size=15px][font=宋体]([/font][font=&]Icariin[/font][font=宋体],[/font][font=&]ICA[/font][font=宋体])[/font][font=宋体]是传统中药淫羊藿的主要活性成分,在体内会被代谢为淫羊藿素([/font][font=&]Icaritin[/font][font=宋体],[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体])发挥作用。[/font][font=&]2022[/font][font=宋体]年,以[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]为主要成分的[/font][font=&]Icaritin[/font][font=宋体]胶囊获得[/font][font=&]NMPA[/font][font=宋体]批准用于晚期无法手术的肝细胞癌的一线治疗。[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]不仅通过诱导细胞凋亡和自噬直接作用杀死肿瘤,而且调节肿瘤免疫微环境,促进抗肿瘤免疫应答。然而,[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]调节[/font][font=&]TME[i][/i][/font][font=宋体]的具体机制,特别是在尿路上皮癌中,尚不完全清楚。[/font][font=&][/font][/size] [size=15px][font=宋体]淫羊藿素([/font][font=&]ICT[/font][font=宋体])通过减少肿瘤微环境中[/font][font=&]NET[/font][font=宋体](中性粒细胞胞外诱捕网)的形成和中性粒细胞浸润来预防尿路上皮癌转移。[/font][b][font=宋体]机制上,在中性粒细胞中,[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]结合并抑制[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]介导的组蛋白瓜氨酸化。此外,[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]抑制[/font][font=&]ROS[/font][font=宋体]的产生,抑制[/font][font=&]MAPK[/font][font=宋体]信号通路,抑制[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]诱导的肿瘤转移。同时,在肿瘤细胞中,[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]抑制肿瘤[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]诱导的组蛋白瓜氨酸化,从而降低[/font][font=&]IL-6[/font][font=宋体]转录,[/font][font=&]IL-6[/font][font=宋体]表达的下调通过[/font][font=&] JAK2/STAT3/IL-6 [/font][font=宋体]轴形成调节反馈回路并限制中性粒细胞募集。[/font][/b][font=&][/font][/size] [size=15px][b][font=&]1[/font][font=宋体]、[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]在体外抑制尿路上皮癌细胞的恶性生物学行为[/font][font=&][/font][/b][/size] [size=15px][font=宋体]为阐明[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]对肿瘤的调控机制,[/font][b][font=宋体]作者通过体外实验([/font][font=&]CCK8[/font][font=宋体]、集落形成、流式细胞术、划痕和[/font][font=&]Transwel[/font][font=宋体]等)评估了[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]对恶性生物学特性的抑制作用[/font][/b][font=宋体]。结果显示[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]显著抑制多种尿路上皮癌细胞系的细胞活力,抑制细胞增殖,促进细胞凋亡,诱导细胞周期停滞。这些体外研究结果证明了[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]作为抗肿瘤药物的潜力[/font][/size] [align=center][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' xmlns:xlink='http://www.w3.org/1999/xlink'%3E%3Ctitle%3E%3C/title%3E%3Cg stroke='none' stroke-width='1' fill='none' fill-rule='evenodd' fill-opacity='0'%3E%3Cg transform='translate(-249.000000, -126.000000)' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E[/img][/align][align=center] [/align] [size=15px][b][font=&]2[/font][font=宋体]、[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]抑制体内中性粒细胞浸润来抑制肿瘤转移[/font][font=&][/font][/b][/size] [size=15px][font=宋体]进一步作者研究了[/font][b][font=&]ICT[/font][font=宋体]对尿路上皮癌的体内抗肿瘤功效[/font][/b][font=宋体]。通过皮下肿瘤模型发现[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]抑制肿瘤增长,增强细胞毒性[/font][font=&]T[/font][font=宋体]细胞和[/font][font=&]M1[/font][font=宋体]型巨噬细胞的浸润,促进抗肿瘤免疫效应分子的分泌,显著抑制中性粒细胞浸润。尾静脉肺转移试验显示,[/font][b][font=&]ICT[/font][font=宋体]在体内显著抑制肿瘤转移,而在中性粒细胞耗竭后,这种对转移的抑制作用减弱。[/font][/b][font=宋体]此外,在[/font][font=&]CD4[/font][font=宋体]或[/font][font=&]CD8 T[/font][font=宋体]细胞单独耗竭后,对肿瘤转移的抑制仍然存在。结果表明[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]调节肿瘤免疫微环境中的中性粒细胞,从而通过抑制中性粒细胞浸润来增强抗肿瘤免疫。[/font][font=&][/font][/size] [align=center][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' xmlns:xlink='http://www.w3.org/1999/xlink'%3E%3Ctitle%3E%3C/title%3E%3Cg stroke='none' stroke-width='1' fill='none' fill-rule='evenodd' fill-opacity='0'%3E%3Cg transform='translate(-249.000000, -126.000000)' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E[/img][/align] [size=15px][b][font=&]3[/font][font=宋体]、[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]逆转[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]介导的肿瘤上皮[/font][font=&]-[/font][font=宋体]间充质转化([/font][font=&]EMT[/font][font=宋体])和干性以抑制转移[/font][font=&][/font][/b][/size] [size=15px][font=宋体]中性粒细胞胞外陷阱([/font][font=&]NET[/font][font=宋体])作为中性粒细胞中[/font][font=&]NETosis[/font][font=宋体]的产物,在介导肿瘤免疫微环境中的免疫抑制中起着关键作用。[/font][b][font=宋体]作者发现[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]标志物组蛋白[/font][font=&]3[/font][font=宋体]瓜氨酸化([/font][font=&]H3CIT[/font][font=宋体])和髓过氧化物酶([/font][font=&]MPO[i][/i][/font][font=宋体])的表达显著降低,进一步通过体外共培养系统发现[/font][font=&]PMA[/font][font=宋体]诱导的[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]形成增强了肿瘤的侵袭和转移,而[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]有效逆转了这一作用。[/font][/b][font=宋体]此外,[/font][font=&]DNase I[/font][font=宋体](一种[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]降解剂)与[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]表现出协同作用。体内实验进一步证实了[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]对[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]形成的抑制作用。接着作者检查了共培养后肿瘤的[/font][font=&]EMT[/font][font=宋体]表型,发现[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]不仅能抑制中性粒细胞浸润,还能有效抑制[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]形成,从而抑制[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]介导的肿瘤[/font][font=&]EMT[/font][font=宋体]和干性。[/font][font=&][/font][/size] [align=center] [/align] [size=15px][b][font=&]4[/font][font=宋体]、[/font][font=&]ICT [/font][font=宋体]通过靶向[/font][font=&] PADI2 [/font][font=宋体]和抑制自杀性[/font][font=&] NETosis [/font][font=宋体]来抑制[/font][font=&] NET [/font][font=宋体]的形成[/font][font=&][/font][/b][/size] [size=15px][b][font=宋体]为了研究[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]抑制[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]形成的机制,作者分离[/font][font=&]CD45CD11b[/font][font=宋体]中性粒细胞,用[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]处理,并进行[/font][font=&]RNA-seq[/font][font=宋体]分析。功能富集分析表明,[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]调节了与[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]形成和趋化因子信号传导相关的通路,差异基因表达分析显示[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]表达显著降低[/font][/b][font=宋体],[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]是一种与组蛋白瓜氨酸化和[/font][font=&] NET[/font][font=宋体]形成相关的基因。分子对接实验表明,[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]可以在六个潜在位点与[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]结合。相关性分析表明[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]表达与中性粒细胞浸润有关。[/font][font=&]GSVA[/font][font=宋体]分析揭示[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]表达与[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]相关基因表达之间的相关性,从而得出了[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]介导的[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]形成调控可能与[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]相关的假设,并通过一系列实验证实[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]通过抑制自杀性[/font][font=&]NETosis[/font][font=宋体]和[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]介导的组蛋白瓜氨酸化来抑制[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]的形成。[/font][font=&][/font][/size] [align=center] [/align] [size=15px][b][font=&]5[/font][font=宋体]、[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]抑制[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]介导的组蛋白瓜氨酸化和[/font][font=&]IL-6/JAK2/STAT3[/font][font=宋体]信号传导的正反馈回路来抑制中性粒细胞浸润[/font][font=&][/font][/b][/size] [size=15px][font=宋体]先前的研究表明,[/font][b][font=&]ICT[/font][font=宋体]不仅可以抑制[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]的形成,还可以抑制中性粒细胞浸润。作者进一步剖析[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]抑制中性粒细胞浸润的机制,发现[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]处理后与中性粒细胞募集相关的几种细胞因子下调,功能富集分析表明这种抑制可能与[/font][font=&]JAK/STAT[/font][font=宋体]信号通路有关。[/font][/b][font=宋体]体外中性粒细胞[/font][font=&]-[/font][font=宋体]肿瘤共培养系统发现[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]处理后招募到下腔室的中性粒细胞数量减少,[/font][font=&]IL-6[/font][font=宋体]和[/font][font=&]IL-8[/font][font=宋体]的转录在不同肿瘤细胞系中受到抑制。鉴于[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]介导的组蛋白瓜氨酸化可以增强[/font][font=&]IL-6[/font][font=宋体]的转录,[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]与[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]抑制剂[/font][font=&]AFM32a[/font][font=宋体]的组合用于进一步的机制探索,发现[/font][font=&]ICT [/font][font=宋体]同样抑制肿瘤内[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]的表达,并且抑制[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]表达导致肿瘤细胞内组蛋白瓜氨酸化减少,导致[/font][font=&] IL-6 [/font][font=宋体]转录的下游减少并阻碍中性粒细胞募集。[/font][font=&]IL-6[/font][font=宋体]水平降低可进一步抑制[/font][font=&]JAK2/STAT3[/font][font=宋体]信号通路,从而破坏[/font][font=&]IL-6[/font][font=宋体]的正转录反馈回路。[/font][font=&][/font][/size] [align=center] [/align] [size=15px][b][font=&]6[/font][font=宋体]、[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]介导的[/font][font=&]NETs[i][/i][/font][font=宋体]对尿路上皮癌具有预后价值[/font][font=&][/font][/b][/size] [size=15px][b][font=宋体]为了验证[/font][font=&]PADI2[/font][font=宋体]介导的[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]是尿路上皮癌的预后生物标志物,作者收集了尿路上皮癌患者的组织和血液样本进行相关性分析。[/font][/b][font=宋体]结果显示[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]标志物[/font][font=&]CD66b[/font][font=宋体]和[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]标志物[/font][font=&]H3CIT[/font][font=宋体]的联合分析显示,两种标志物高表达的患者预后最差,且中性粒细胞浸润与化疗耐药性相关。肌层浸润性膀胱癌[/font][font=宋体]患者的[/font][font=&]MPO-DNA[/font][font=宋体]水平高于非肌层浸润性膀胱癌患者[/font][font=宋体],且手术后血浆[/font][font=&] MPO-DNA [/font][font=宋体]升高的患者往往会复发。这些结果强调了中性粒细胞[/font][font=&]NE[/font][font=宋体]相关成分在预测尿路上皮癌复发和进展方面的潜力。[/font][font=&][/font][/size] [align=center][img=图片,1,]data:image/svg+xml,%3C%3Fxml version='1.0' encoding='UTF-8'%3F%3E%3Csvg width='1px' height='1px' viewBox='0 0 1 1' version='1.1' xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' xmlns:xlink='http://www.w3.org/1999/xlink'%3E%3Ctitle%3E%3C/title%3E%3Cg stroke='none' stroke-width='1' fill='none' fill-rule='evenodd' fill-opacity='0'%3E%3Cg transform='translate(-249.000000, -126.000000)' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E[/img][/align] [size=15px][b][font=&]7[/font][font=宋体]、[/font][font=&]ICT[/font][font=宋体]与抗[/font][font=&]PD-1[/font][font=宋体]免疫疗法协同作用,以抵消[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]诱导的[/font][font=&]T[/font][font=宋体]细胞耗竭[/font][font=&][/font][/b][/size] [size=15px][font=宋体]既往研究证实,[/font][b][font=宋体]中性粒细胞和[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]可以抑制肿瘤微环境中[/font][font=&]T[/font][font=宋体]细胞的抗肿瘤功能,诱导[/font][font=&]T[/font][font=宋体]细胞耗竭,导致免疫逃逸。[/font][/b][font=宋体]因此,作者分析了肿瘤中中性粒细胞、[/font][font=&]NETs[/font][font=宋体]和[/font][font=&]T[/font][font=宋体]细胞耗竭之间的关系。相关性分析显示,肿瘤中中性粒细胞浸润和[/font][font=&]NET[/font][font=宋体]与[/font][font=&]T[/font][font=宋体]细胞浸润增加有关。然而,
[b][size=15px][color=#595959]慢性阻塞性肺疾病(COPD)[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]是一种以[b]肺部炎症和气道重塑[/b]为特征的主要全球健康问题。[b]抗炎治疗[/b]是COPD治疗的基本策略,尽管糖皮质激素是COPD治疗中最常用的抗炎疗法,但其减缓肺功能衰退的效果有限。很大一部分患者对糖皮质激素的反应性较差,此外,长期使用糖皮质激素的不良反应较多,如肺炎、[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]骨质疏[/color][/size][size=15px][color=#595959]松[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]、肌肉萎缩和[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]高血糖[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]。因此,追求替代抗炎治疗在临床实践领域具有重要意义。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]在中国,[b]中药[/b]已被广泛用作COPD患者接受标准治疗的补充疗法,目的是提高患者的[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]生活质量[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959],减少不良反应。[b]加味补肾益气方(MBYF)[/b]是临床上治疗[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]哮喘[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]、COPD、特发性肺纤维化、[/color][/size][b][size=15px][color=#595959]肺癌[/color][/size][/b][size=15px][color=#595959]等肺部炎性疾病的专用中药,包括淫羊藿20g,黄芪30g,熟地15g,黄芩30g,赤芍30g。研究表明,MBYF的成分对哮喘模型气道炎症和重塑具有显著的抑制作用。因此,认为MBYF可以减轻COPD患者的肺部炎症和气道重塑。[/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9][size=15px]探讨MBYF对吸烟(CS)所致COPD大鼠模型的治疗作用,并探讨其作用机制。[/size][/color][/size][/align][align=center] [/align] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]通过24周的CS暴露建立COPD大鼠模型,第9周开始给药MBYF。通过肺功能、组织学分析、炎症细胞计数和分子分析评估MBYF对气道重塑、肺部炎症、中性粒细胞趋化性和IL-17信号通路的影响。[/color][/size] [align=center] [/align] [size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959]MBYF治疗有效地延缓了气道重塑,肺功能参数得到改善。组织学检查和支气管肺泡灌洗液分析显示,MBYF通过减少炎症细胞浸润来减轻CS诱导的肺部炎症。药理网络分析提示MBYF可能通过[b]IL-17信号通路[/b]调节炎症反应。[b]RNA测序和分子实验表明[/b],MBYF通过下调CXCL1/CXCL5/CXCL8-CXCR2轴抑制[b]中性粒细胞趋化[/b],抑制IL-17A、IL17F及其下游细胞因子,包括IL6、TNFα、IL1β和COX2。此外,MBYF抑制IL-17信号通路中NF-κB和MAPKs的激活。[/color][/size] [align=center][size=16px][color=#3573b9]结论[/color][/size][/align] [b][size=15px][color=#595959][/color][/size][size=15px][color=#595959][/color][/size][/b][size=15px][color=#595959][b]MBYF有可能作为COPD的辅助或替代治疗,通过抑制中性粒细胞趋化性和IL-17信号通路,有效减轻CS诱导的肺部炎症和气道重塑。[/b][/color][/size]