王潍平

细胞中的信号转导在很大程度上依赖于蛋白质氨基酸侧链的翻译后修饰状态。当翻译后修饰发生在不同位点、占据不同比例和产生多样的修饰组合，这会使得同一个底物蛋白被“装扮”成了构象、功能、结合伴侣、定位存在巨大差异的蛋白质变体。这激发了研究者们研究蛋白质翻译后修饰的热情。近年来，人们对经典的翻译后修饰如磷酸化、糖基化、乙酰化、泛素化、甲基化等已经有了深入了解。然而，有趣的是在赖氨酸残基上仍旧不断有新的酰化修饰如巴豆酰化、丁酰化、丙二酰化、琥珀酰化被发现。同样在赖氨酸残基上，2019年芝加哥大学赵英明教授课题组首次报道了在组蛋白上发现了乳酰化，并且证明组蛋白乳酰化修饰是由乳酸衍生而来的，该修饰在不同的生物学场景中具有和组蛋白乙酰化不重叠的转录调控功能。这无疑是解答了细胞是如何感知代谢变化、启动转录调节机制的一项重要发现。但是有趣的问题尚待解答：乳酰化是一种广泛存在于人类细胞、组织中的翻译后修饰吗？乳酰化可能发生在人类非组蛋白的赖氨酸残基上吗？非组蛋白的乳酰化修饰水平如何，是否具有生物学调控作用？为了解答这些问题，中国药科大学郝海平/叶慧团队联合南京中医药大学王南溪教授进行了探索。他们的最新研究成果Cyclic immonium ion of lactyllysine reveals widespread lactylation in the human proteome于2022年6月27日发表在Nature Methods。该工作首次鉴定并确证了携带乳酰化修饰赖氨酸的多肽所产生的特征环状亚胺离子，应用该离子从现有的非富集、大规模的人类蛋白质组数据资源中挖掘出全新的乳酰化修饰底物蛋白和位点的信息，并通过向代谢酶定点引入乳酰化修饰，初步确证了乳酰化发生在人类的非组蛋白底物上同样具有重要的调控功能。该研究的灵感来自于对蛋白组翻译后修饰研究的规律总结：磷酸化、乙酰化等翻译后修饰均可产生具有诊断意义的特征离子。乳酰化修饰是否也会产生诊断离子？为了验证此猜想，该团队提出在共享的海量人类蛋白质组数据库中探究乳酰化修饰是否存在新的底物。然而，从非富集的蛋白质组数据中检索修饰位点的假阳性率极高，若能发现修饰特异性的特征离子则能通过谱图筛选，显著降低赖氨酸位点存在修饰的假阳性率，揭示真实的修饰靶标，指导后续的生物学功能探索。基于此需求，该团队通过合成和研究模型乳酰化肽段的谱图，首次发现了携带乳酰化修饰赖氨酸的多肽在质谱碰撞室中经过二级断裂会形成链状亚胺离子，该离子经过脱氨环化再形成次生碎片——环状亚胺离子。该团队通过分析化学修饰和生物样本中富集出的阳性乳酰化肽段，再以近十万条人类蛋白质组的非修饰合成肽段谱图作为阴性对照，确证了环状亚胺离子指征乳酰化修饰的灵敏度和特异性，能作为判定数据库搜索获得的乳酰化修饰新位点的金标准。基于该诊断离子策略，研究者从现有的非富集、大规模人类蛋白质组数据资源中挖掘了大量全新的乳酰化修饰底物蛋白及其位点的信息，特别是从2020年Nature Methods[7]发表的多种人类细胞系的蛋白质组热稳定性Meltome Atlas数据资源里发现乳酰化修饰高度富集在糖酵解通路代谢酶这一现象。其中，乳酰化修饰的代谢酶ALDOA在多种人类肿瘤细胞系中具有保守性且修饰占位比高，引发了乳酰化修饰能调节代谢酶活性等功能，进而调控糖酵解通路的猜想。郝海平、叶慧团队进一步联合王南溪课题组，利用先进的化学生物学技术——基因密码子扩展技术，首次实现向靶蛋白ALDOA定点引入乳酰化修饰，发现修饰后酶活性显著降低，揭示了乳酸蓄积后，通过共价修饰糖酵解通路中上游代谢酶，抑制糖酵解活跃度的反馈调节机制，对生物化学领域现有的“终产物抑制”的调控模式进行了补充。综上，该研究表明乳酰化是广泛存在于人类组织、细胞中的一种非组蛋白特异性的翻译后修饰，对非组蛋白的底物蛋白也具有调控功能。该分析策略可为揭示乳酸更多的共价修饰靶标，阐释乳酰化修饰的动态变化与乳酸紊乱在炎症、肿瘤等重大慢性疾病发生发展中的重要作用之间的因果关系，进而发现新的疾病治疗靶点提供线索。2019级博士研究生皖宁和2018级硕士研究生王念为本论文的共同第一作者，叶慧研究员、郝海平教授、王南溪教授为本文的共同通讯作者。该工作获得了王广基院士和江苏省药物代谢动力学重点实验室以及谭仁祥教授和中药品质与效能国家重点实验室（培育）的大力支持。示意图 环状亚胺离子示踪技术揭示保守的乳酰化修饰人醛缩酶，该修饰具有酶活抑制作用作者简介：郝海平教授主要从事代谢调控与靶标发现/确证研究、中药及天然药物体内过程及作用机理研究。提出了“反向药代动力学”、代谢处置导向的作用靶标与机理研究的学术思想；在胆汁酸、色氨酸等内源活性代谢调控研究中取得重要研究成果。在Cell Metab, Nat Commun, Trends Pharmacol Sci等发表代表性工作。叶慧研究员致力于组学技术驱动的小分子靶标发现研究。旨在通过发现疾病状态下紊乱的内源性代谢物的结合靶标蛋白，阐明其调控模式，发现具有转化价值的治疗靶点。代表性工作发表于APSB, Redox Biol, Anal Chem, Mol Cell Proteomics等。王南溪教授的研究兴趣集中在通过基因密码子扩展等技术开发新的蛋白质研究工具，从而探索生命过程和开发生物技术药物。代表性工作发表于JACS, Angew等。郝海平/叶慧团队长期招收具有生物信息学、代谢调控、靶标发现等背景的博士生/硕士生，简历投递邮箱：haipinghao@cpu.edu.cn和cpuyehui@cpu.edu.cn；欢迎报考王南溪教授的博士生/硕士生，简历投递邮箱：nanxi.wang@njucm.edu.cn。文章发表链接: https://www.nature.com/articles/s41592-022-01523-1

面对控烟人士，对研究“降焦减害”等内容的谢剑平当选中国工程院院士一事的质疑，中国工程院曾回应“进行调查”。至今，调查结果并未公布，中国工程院也从未公开表示已授予谢剑平院士称号。 　　但昨日(1月14日)记者发现，谢剑平的名字已出现在中国工程院官方网站“走进院士”栏目中，被介绍为“烟草化学专家”。 　　从网站可以发现，谢剑平位列43位“环境与轻纺工程学部”院士名单中，同时，他被介绍为“创立了卷烟危害性评价与控制方法体系……开发了一系列减害降焦新技术，开拓了中式卷烟减害降焦研究领域”等，并称“2011年当选中国工程院院士”。 　　全国人大常委、中国工程院院士王陇德表示，国际科学界从未承认烟草“降焦减害”这一命题，也不允许任何烟草制品以“低焦油”、“低危害”欺骗误导公众。 　　记者昨日拨通谢剑平电话，对于“是否已正式被工程院授予‘院士’称号”的问题，谢剑平让记者“去问工程院”，然后挂断电话。直到发稿时，谢剑平也未对记者的短信进行回复。 　　据悉，今日，十余位中国工程院院士将与来自中国疾控中心、协和医学院的公共卫生专家们，再次集中向媒体表达烟草业所谓“降焦减害”的骗局，反对“烟草院士”谢剑平成为工程院院士。 　　■ 链接：工程院仍未公布“烟草院士”调查结果 　　2011年12月，郑州烟草研究院副院长谢剑平被列入中国工程院增选院士名单，引发控烟人士、公共卫生界乃至卫生部和世界卫生组织的广泛抗议。 　　去年5月，中国工程院四个学部近百位院士联名致函工程院主席团，请求尽快复议，重审烟草专家谢剑平当选工程院院士的资格。 　　直到去年8月，中国工程院回复中华预防医学会等7家社会组织称：“明确反对有悖与控烟工作的一切行为 对谢剑平研究员当选院士引发的质疑，我院将按照主席团会议的决定，综合各方面的意见，继续进行调查，做深入细致的工作并妥善处理。”今年1月8日，中国控烟协会第六次致函中国工程院，呼吁工程院就“撤销谢剑平院士资格”的社会建议与呼吁，尽快给予明确答复，至今也未得到回复。 　　截至昨日，中国工程院未公布调查结果。 　　相关链接：“烟草院士”当选遭多方质疑

近日，英国The Analytical Scientist杂志2021年“全球最具影响力100位分析科学家”榜单出炉。　　中山大学李攻科教授、中国科学院大连化学物理研究所许国旺研究员、威斯康星大学李灵军教授、澳门大学李绍平教授、中国科学院化学研究所陈义研究员5位中国学者入选。华人学者中，威斯康星大学葛瑛教授，Genentech的Kelly Zhang也再度入选。中山大学李攻科教授中国科学院大连化学物理研究所许国旺研究员威斯康星大学李灵军教授澳门大学李绍平教授中国科学院化学研究所陈义研究员　　2021年“全球最具影响力100位分析科学家”完整榜单：