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药物代谢动力学 pdf2005年版，化学工业出版社中国药科大学 王广基药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。共十三章，分别为概述、药物体内转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。目 录第一章 药物代谢动力学概述一、什么是药物代谢和动力学二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系第二章 药物体内转运第一节 概述第二节 药物跨膜转运及其影响因素一、生物膜二、药物的跨膜转运方式第三节 药物的吸收一、药物在胃肠道中吸收二、药物在其它部位吸收第四节 药物的分布一、药物的分布及其影响因素二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法三、药物在特殊屏障中转运第五节 药物的排泄一、肾排泄三、 粪排泄四、其它途径第六节 多药耐药与外排转运载体一、多药耐药现象二、P-糖蛋白2三、多药耐药相关蛋白四、乳腺癌耐药蛋白第三章 药物的代谢研究第一节 药物代谢方式及代谢后的活性变化一．药物代谢方式二．药物经生物转化后的活性变化第二节 药物代谢部位和代谢酶一．药物在肝脏的代谢及其代谢酶二．药物的肝外代谢及其代谢酶第三节 影响药物代谢的因素一．代谢相互作用二．种属差异性三． 年龄和性别差异四． 遗传变异性五．病理状态第四节 药物代谢研究常用的方法一．药物体内代谢研究法二．药物体外谢研究第四节 药物代谢研究在新药研发中的作用一．药物的代谢研究与创新药物的开发和筛选二．药物代谢与药物的毒性评价三．药物代谢研究与药物的代谢相互作用第四章 经典的房室模型理论第一节 房室模型及其基本原理一．房室模型及其动力学特征二. 拉普拉氏变换三. 房室模型的判别和选择四. 药动学参数的生理及临床意义第二节 一房室模型一. 单剂量给药动力学3二. 多剂量给药动力学第三节 多室模型一. 单剂量给药动力学二. 多剂量给药动力学第五章 非线性药物动力学第一节 非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法二、动力学特征三、非线性药物动力学的鉴别方法四、t1/2和AUC与C0间的关系第二节 米氏参数的估算方法第三节 非线性药物消除的个体化给药第四节 非线性药物吸收一、对抗癫痫药Gabapentin的非线性吸收研究[1]二、对头孢呋辛酯的非线性吸收和非线性消除研究[2]第五节 非线性药动学的研究进展一、最近新发现的一些非线性消除的药物二、其它因素引起的药物非线性消除现象三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用四、药物的非线性结合研究第六章 非房室模型的统计矩方法一、各阶统计矩定义以及计算公式二、生物利用度三、清除率四、MRT和半衰期的相互关系五、吸收动力学六、稳态表观分布容积七、代谢分数求算八、稳态浓度的计算九、预估到达稳态浓度的时间
摘要激光扫描共聚焦显微镜作为80年代发展起来的一种高精度分子细胞生物学分析仪器，具有组织细胞断层扫描、活细胞动态荧光监测、三维图像重建、共聚焦图像定量分析等先进功能，在近年的细胞凋亡这一研究热点中得到了大量创造性的应用。本文拟就对激光扫描共聚焦显微镜在凋亡的形态学、分子水平变化及重要生理过程三方面研究中的应用及其成果做一综述。细胞凋亡(apoptosis)是不同于细胞坏死的一种细胞主动死亡方式，并由特定的基因控制。凋亡细胞在形态上出现变圆皱缩、染色质浓缩边集、核碎裂、凋亡小体形成等变化，并最终由非炎症过程清除。由于细胞凋亡独特地影响着机体的细胞发育和代谢，在监测和清除肿瘤细胞与突变细胞等方面也可能发挥重要的作用，近年来受到了细胞生物学、分子生物学、免疫学等多学科的广泛关注。激光扫描共聚焦显微镜(laser scaing confocal microscopy, LSCM)是80年代发展起来的一种高精度分子细胞生物学分析仪器，辅以各类免疫荧光探针或荧光染料与被测物质特异性结合，不仅可观察固定的细胞组织切片，还可对活细胞的结构、分子和离子进行实时动态地观察和检测。在细胞凋亡的研究中，激光扫描共聚焦显微镜已被广泛地应用于形态学、分子水平监测及重要生理改变等各方面，其中不乏新颖之处，并获得了大量成果，以下将就此做一简单的介绍。激光扫描共聚焦显微镜与凋亡的形态学激光扫描共聚焦显微镜用点光源扫描标本的光学横断面，以代替普通光学显微镜所使用的场光源，并用探测针孔滤去离焦光线，所以消除了来自焦平面以外的衍射或散射光的干扰，可实现高清晰、高分辨率的组织细胞断层扫描。并且由于激光扫描共聚焦显微镜采用数字化成像，因而辅以一定的软件就能对图像进行定量分析及三维重建等操作。过去对细胞凋亡的形态学研究方法局限于活性细胞和组织切片染色、荧光镜观察，或者石蜡切片原位末端标记法。由于普通光镜的分辨率和清晰度有限，而电镜又显然不适合对凋亡这一复杂动态过程的监测，激光扫描共聚焦显微镜的应用使人们对细胞凋亡的形态学观察分析提高到了一个前所未有的新水平。细胞核核膜的破坏对于染色质聚集并形成凋亡小体起重要作用。lamin是构成核片层的蛋白质，位于核膜的内表面，由caase-6介导的lamin裂解可影响核膜的完整性。在McCall等的研究中，对果蝇卵子发生晚期的细胞凋亡现象进行了动态观察。以单抗mAb101标记其哺育细胞核内膜的laminDm0（哺乳类laminB的同源体），用激光扫描共聚焦显微镜加以观察。正常哺育细胞到11期时，染色的lamin呈弥散的雾状分布并围绕核周，而dcp-1GLC哺育细胞即使到了较晚的14期时，仍然显示界线明确的染色。可见dcp-1突变体在核lamin蛋白的酶切或解聚方面存在缺陷。细胞器Li 等在对C(6)-酰基鞘氨醇诱导胞内囊泡产生的研究中，在不产生中毒效应的情况下，加入10microM C(6)-酰基鞘氨醇以诱导鼠纤维母细胞(3T3-L1和3T3-F442A)凋亡。观察到囊泡的形成与C(6)-酰基鞘氨醇的诱导呈时间依从和剂量依从关系。大量小泡在其加入后8小时内出现，并且随时间而增大；大泡最终分布在核周，而小泡分布在细胞边缘。用抗-溶酶体膜蛋白抗体和共聚焦免疫荧光显微分析，证明增大的囊泡为晚期内吞体/溶酶体。另外，胞内的细胞器都有其适用的荧光探针，如高尔基复合体常用的探针有Dceramide、BODIPY ceramide等，内质网常用的有Dil、DiOC6等，经标记均可进行精细的观察。当然，激光扫描共聚焦显微镜在形态学中的优势更在于其对图像的三维重建功能，从而揭示过去只能在平面上显现的凋亡细胞在三维空间中的结构；而对细胞凋亡的动态过程，它可以用三维加时间的四维方式进行观察，来获取最逼真的形态学资料。凋亡过程中一些特征性的三维形态变化正期待着进一步具体的工作去发现。激光扫描共聚焦显微镜对凋亡细胞的分子水平监测随着分子生物学突飞猛进的发展，关于细胞凋亡分子机制的研究已有了很大的突破。细胞凋亡的信号传递途径及其调控涉及到大量的酶级联反应、生物大分子的空间转移等。而激光扫描共聚焦显微镜以其定性、定量、定时的优点，结合众多荧光探针的应用，成为了研究细胞凋亡分子水平变化的有力手段。DNA大分子DNA断裂以及染色质的异常凝聚，是细胞凋亡的关键，同时也是细胞核在细胞凋亡中具有标志性的变化。Columbara等报道将激光扫描共聚焦显微镜与原位TdT和Poll免疫荧光技术相结合，进而确定双链和单链DNA的断裂点。而在对细胞凋亡和细胞坏死区别的研究中，Kreel等在培养的K562细胞中加入放线菌素D以诱导凋亡，并对细胞的DNA片段进行了3’-末端标记。经激光扫描共聚焦显微镜观察发现K562细胞凋亡早期有大量DNA片段出现，且DNA片段弥散分布于除核仁外的细胞核区。伴随着凋亡的进展，细胞核内出现大量高标记密度的圆形小体。而采用NaN3或快速冻融法使细胞坏死，经激光扫描共聚焦显微镜观察证实，在坏死开始阶段并无DNA片段的出现，至少在坏死发生24小时后才有DNA片段产生。Caase家族Caases是一组高度保守的半胱氨酸蛋白酶，目前发现有11个成员。多数细胞凋亡是以Caase家族蛋白的激活并作用于其关键底物而实现的，而caases激活的关键又在于该家族蛋白间的级联反应，因此caases被认为是细胞凋亡的中心环节和执行者，成为研究的热点。Mandal等用激光扫描共聚焦显微镜对细胞凋亡中激活的caase-3的重分布进行了研究。用丁酸处理细胞后，观察到DNA-PKcs的裂解与caase-3的激活成正相关，而Bcl-2的过度表达则可抑制上述两个过程。同时还证明（1）激活后的caase-3重分布到核区，（2）裂解局部的DNA-PKcs和PARP（polyADP-ribosepolymerase，聚腺苷二磷酸核糖多聚酶），（3）裂解产物又被释放到核外的细胞液。caase-3的抑制物四肽DEVD-CHO又可抑制上述的三个连续的步骤。该研究提示：激活的caase-3在核内的重分布构成了丁酸所诱导的细胞凋亡中的一个重要凋亡信号。另外，在用激光扫描共聚焦显微镜对Q79诱导大鼠神经元凋亡的研究中，Sanchez等发现了Q79对caase-8的聚集和激活，而对caase-8的抑制则阻止了被诱导的细胞凋亡；加以Westernblot分析，还建立了caase-8的激活和某些神经退行性疾病（如舞蹈病）的联系。Grazyme丝氨酸蛋白酶grazyme为另一种重要的凋亡信号分子，对某些caase家族蛋白也有激活作用。Trapani等就证明了杀伤淋巴细胞利用穿孔素和grazymeB的协同作用来诱导靶细胞的凋亡，在其研究中通过激光扫描共聚焦显微镜观察到（1）50%细胞的胞核内快速聚集了以FITC荧光标记的grazymeB（最长7分钟，t1/2为2分钟），然后发生凋亡；（2）其它的细胞只有细胞液内有FITC-grazyme B的摄取，避免了凋亡。此间至少在13分钟后才有DNA碎片的出现，说明核内的grazyme B聚集出现在凋亡的执行阶段之前。并且通过对核内液的处理（加入70KDa FITC-dextran），间接观察到grazyme B的转移并非是因为核膜受caases的作用而破损，而是由于穿孔素的协同。其它以上的介绍显示，激光扫描共聚焦显微镜在检测活细胞酶活性动态变化方面有着突出的优势。实际上，对于细胞凋亡的分子机制这样一个极其复杂的课题，激光扫描共聚焦显微镜的应用远不只限于上述的几种离子和大分子，而是渗透到了大量的分枝课题中去。如在对重要的凋亡负调控蛋白Bcl-2的研究中，Beham等利用基因毒性损害（genotoxic damage）诱导细胞凋亡，并以Bcl-2蛋白抑制其凋亡过程。用激光扫描共聚焦显微镜和Immunoblotting观察显示，Bcl-2的作用在于阻止了诱导产生的p53蛋白向核内的转运。而Ohsawa等对独立于caase家族的另一种重要蛋白酶—组织蛋白酶进行了研究，用血清剥夺法诱导PC12细胞凋亡，并用激光扫描共聚焦显微镜监测了其精细超微结构改变过程和细胞内组织蛋白酶B和D的免疫活度的对比变化。又如，在人胰岛淀粉样多肽（hIA）的研究中，Hiddinga等用表达hIA的质粒转染COS-1细胞诱导凋亡，辅以免疫组化染色，用激光扫描共聚焦显微镜证明了hIA在细胞的内质网和高尔基复合体内呈簇状沉积，并与细胞
[b]王大珩，他最近有什么最新的讲座，或者科研成果？？有谁知道的？听说他最近有个讲座可以现场问问题的？只可惜现在工作走不开，忙的我找不到北了，我遇到些技术问题想问他，如果谁将参加他的讲座，麻烦带上我的问题。[/b]学术贡献：王大珩先生是我国光学与仪器仪表事业开拓奠基人之一。最先是在物质条件极其困难的条件下，创建了大连大学（现大连理工大学）应用物理系，建立实验室。20世纪50年代，简历应用光学的学科基础，领导研制出系列光学玻璃及电子显微镜等精密光学仪器。简历起成套的生产技术和设备，完善了该所从事光学工程的设计及工艺基础，并开始从仿制走山自行设计制造的道路。20世纪60年代领导并参与建立国防光学工程学科基础，包括空间光学、激光技术、光学计量、空间遥感技术等。研制出靶场及测量船上用光学设备、空间环境太阳模拟器、核爆火球发光动态观测高速摄影机、空间侦察设备等，60年代初研制成精密跟踪电影经纬仪，开创了我国自主设计制造大型精密光测设备的先河。此处还独立解决了测量船（远洋）平稳跟踪定位标定矫正抗干扰变形补偿修正系统难题。
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