任鲁风

p 　　“这一个项目我做了7年，这辈子能做几个这样的项目?它就像我的孩子一样，对于自己的孩子，哪怕再难、再苦我都要坚持。” /p p 　　“做科研就不能怕走弯路，我跌跌撞撞地走了这么多年，只是为了基因测序技术的国产化，哪怕没有资金和支持，我也要坚持做下去，因为这是我的‘孩子’。” /p p 　　说这话的人是中国科学院北京基因组研究所技术研发中心常务副主任、副研究员任鲁风。多年来，他不断地调整着研究方向，不断地学习不同学科的知识，为的就是研制出中国人自己的基因测序仪。 /p p style=" text-align: center " img title=" 2015810545267550.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201508/insimg/14b6e2f4-ff1d-4525-b4b3-9fa5b7c70aab.jpg" / /p p style=" text-align: center " 任鲁风 /p p 　 strong 　初试牛刀 /strong /p p 　　22岁，毕业于南开大学生物系的任鲁风进入天津市某医院从事遗传性耳聋基因方面的基础研究，一个偶然的机会，他与基因结下了不解之缘。 /p p 　　在那里，他第一次接触到了“基因芯片”，这种在当时还很“时髦”的检测技术，就像给他“注射了一针兴奋剂”。当他得知北京一家公司正在建立基因芯片技术团队时，便毫不犹豫地放弃了在医院刚刚得到的晋升职位和稳定的工作，来到北京寻找他的梦想。 /p p 　　他的梦想与努力没有被辜负，经过多年心血与集体攻关，2003年由任鲁风主要完成的全球第一款SARS病毒全基因组芯片问世，并荣获了首都“抗击SARS集体一等功”。 /p p 　　“当时的基因芯片应用涉及了人类、动物、植物及病毒等方面，主要偏重于在基础研究中的应用，其中针对病毒进行鉴别检测的基因芯片是应用研究中主要的方向。”任鲁风向记者介绍说。 /p p 　　在他看来，在此之前，没有其他分子检测技术能够实现检测靶标的通量概念，基因芯片是第一种可以大规模并行化进行基因靶点检测的实用技术，“如果能够根据其特点应用于恰当的实践领域，将有其广阔的市场前景”。 /p p 　　可是好景不长，SARS过后，和国内众多新兴产业的轨迹一样，基因芯片产业进入了一个波谷期，公司内部业务调整，使得他不得不再次转行，寻找突破口。 /p p 　　2004年，他所在的部门裁撤，开始转岗从事基因治疗新药的研发和临床前实验研究工作。“不安分”的他总觉得还是没有找到自己的“归宿”，他始终坚信，没有应用前景的研究只能锁在象牙塔中，直到他进入中科院基因组所。 /p p 　　碰撞出的基因测序仪 /p p 　　2008年，中科院北京基因组所时任副所长于军研究员，也是任鲁风的博士生导师，针对生命科学仪器的发展提出了模块化DNA分析系统的概念，即对于DNA进行不同层次的分析时，可以是少数几种分子生物学核心技术的一种或多种的集成。此后，在与中科院半导体所的科研交流中，双方一拍即合，提出了研发当时技术复杂度最高，同时也是未来预期应用最广泛的第二代高通量基因测序仪的思路。 /p p 　　这个多学科碰撞出的火花，让当时刚刚进入测序技术研究领域的任鲁风激动不已。“进入研究组后，我才发现，原来我对基因组学、基因测序的了解是那么的浅显。”任鲁风说。 /p p 　　研究小组提出用不同学科领域的技术解决生命科学领域应用的问题。经过生物学和物理学两个看似完全不相干的团队历时半年的相互交流学习，任鲁风和同事们了解了半导体材料和相关的光电技术，也向他们普及了基因检测的相关知识。最终，联合研究组确定了研发基因测序仪所采取的技术路线。 /p p strong 　　再难也要做下去 /strong /p p 　　“2008年的时候，当时买一台类似的测序仪要花400万元，中科院给我们两年半时间，用406万元经费开发出一台测序仪，说实话当时我也觉得挺难的。”回忆起当年情景，任鲁风感慨万千。 /p p 　　“第一年走的弯路非常多，在摸索技术路线时，我们发现了很多问题。到2009年9月，项目要进行中期汇报时，我们才刚刚在仪器研发和技术开发方面入了门。当时非常焦虑，但是再难也要走下去。”任鲁风说。 /p p 　　从2009年9月到2011年4月验收结题，实际上他们只花了一年半时间便完成了这台基因测序仪原理样机的研发。个中曲折，已不能尽数。 /p p 　　功夫不负有心人。2011年3月，第一台基因测序仪原理样机搭建完成并功能实现，同年4月通过了中科院专家组的现场验收。 /p p 　　基因测序仪原理样机的研发成功不仅仅给了研究组信心，同样也为基因组所的学术方向结构完整性提供了有力的支持。在基因组所的“一三五”发展规划中，测序技术研发占据了非常重要的地位。任鲁风在当年博士毕业留所，自信满满地带领新成立的DNA测序技术研究开发中心团队进入下一个攻坚阶段——工程样机的开发工作，但却遇到了极大的困难，差点导致夭折。 /p p 　　工程样机的开发工作涉及到对仪器系统的全面重新设计，对各个部件都需要从工程化角度评估和测试，需要远远高于原理样机研发时所需要的经费。因为种种原因，这个项目虽然得到了研究所最大程度的支持，但一两百万元的经费对于这项工程来说实在是杯水车薪，争取国家项目资助又因为种种原因未获成功，开发工作一度陷入断粮状况。“最少的时候直接参与开发工作的只剩两三个人，我不得不争取一些小的项目咬牙支撑这个项目走下去。”任鲁风回忆起工程样机开发阶段的艰难也会有些唏嘘。 /p p 　　峰回路转，2013年10月，项目组与紫鑫药业达成协议，共建中科紫鑫公司实现基因测序仪项目产业化。科研项目的产业化转化所带来的资金和发展契机让任鲁风看到了希望。 /p p 　　“直到2015年1月，中科紫鑫已经完成了20多台机器，准备投放到遴选出的试用用户手里，让他们做免费的试用，我需要业内的评价。”任鲁风说。 /p p 　　国产自主知识产权的基因测序技术对国家的意义、国家在国际上的战略地位以及对精准医学的发展意义重大。任鲁风告诉记者，“我们的机器上市之后，国外的垄断企业一定会大幅度降价，对我国整体基因产业发展也会有更多的推进作用。” /p p 　　“这一个项目我做了7年，这辈子能做几个这样的项目?它就像我的孩子一样，对于自己的孩子，哪怕再难、再苦我都要坚持。”任鲁风说。 /p

引言 　　7月10日，《中国科学报》记者向我采访有关CFDA批准二代测序产品上市的看法，我第一句话就是，我说的你们敢发表不?所幸，对我的采访文章发表在《中国科学报》今天的第八版，题为&ldquo 引狼入室还是自主创新&mdash &mdash 对二代基因测序产品获批的冷思考&rdquo 。 　　这次采访，记者希望我能写一篇文章，我&ldquo 嬉笑怒骂皆成文章&rdquo 的写作风格估计不为人所喜，只能贴在这里抛砖引玉了。闲言少叙，言归正传。 　　正文 科技创新和产业发展不要成为资本的傀儡 &mdash &mdash 对二代测序产品获批事件的不同观点 任鲁风 中国科学院北京基因组研究所DNA序列测定技术研究开发中心 　　2014年7月2日，CFDA(国家食品药品监督管理总局)官网发布公告，&ldquo 第二代基因测序诊断产品批准上市&rdquo ，一时间业界轰动，新闻报道横飞，俨然成为基因测序领域里程碑性质的大事件。本人在这个圈子厮混些许年头，面对这一为众多媒体推崇的重大进展，在北京高温橙色预警的时节，背生阵阵寒意。到底是划时代意义还是闹剧收场，十多年前疯狂的基因检测产业溃败的教训让人不寒而栗。 　　关注这一行业的人士相信不会陌生，此次华大获批的4个产品，说穿了就是华大去年3月收购CG公司(Complete Genomics)所获得的测序系统，以及LifeTech公司(Life Technologies，现被Thermo Fisher收购)的Ion Proton系统(也有说法是Ion Torrent系统，但从唐筛测序技术上看，Ion Torrent即使采用318芯片，其最大500万条读出序列的通量也远远不够用，国外在唐筛方面的应用一般需要测到3000万条序列)，摇身一变成为了BGISEQ-1000和BGISEQ-100两款仪器，至于试剂盒，则是这两款机型的配套基础测序试剂。从CFDA数据库信息显示，这两款仪器在武汉生产，试剂则是在深圳生产。对此，本人的直接反应就是，困惑和疑问。 　　本人有幸去年底在深圳瞻仰过华大的CG系统，当时仅有的4台设备，半年时间就完成了医疗器械注册流程所需的标准体系建立、产品检验、临床试验和审批程序，当真如公告中所言，&ldquo 在相关产品注册工作中精心组织、加强协作、严格审评，在确保产品安全、有效前提下，保证了工作的进度&rdquo ，可谓前所未有的效率。 　　LifeTech的Ion Proton系统2012年9月宣布上市，就开始在美国FDA申请注册，至今未果，华大在去年10月份购入一批，应该还不是如CG一般买断技术，结果同样8个月的时间就拿到了注册证书，老美是不是该自惭形秽一下，而且，这个证书是不是应该给LifeTech共享一下，毕竟是人家的技术，人家的设备，连芯片耗品也是人家的。 　　另一件有意思的事，此次发证的两个试剂盒产品，根据CFDA数据库信息，产品性能结构及组成一项，即便都是罗列了测序前建库的试剂，压根没有测序反应的试剂组分，特别是对于Ion Proton系统最为关键的半导体测序芯片也没有提及。我们不得不当一次好奇宝宝，&ldquo 胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)检测试剂盒&rdquo 难道不应该是建库加测序吗?Ion Proton I芯片是不是也能在&ldquo 深圳市盐田区北山工业区11栋六楼西侧、综合楼九楼(901-905室)&rdquo (CFDA公布的试剂盒生产场所)国产了?亦或是注册审评过程中的专家们，啥叫建库啥叫测序，傻傻分不清楚? 　　为什么这么急于拿证，不惜落人口实，实际上关注一下近半年来基因测序产业风潮就能有所了解。今年2月，卫计委和CFDA联合叫停基因测序临床应用，主要影响的就是此前风风火火的基于二代测序技术的产前唐氏综合征筛查业务，该行业国内几大机构经历寒冬，华大上市受阻，贝瑞和康上市受阻，安诺优达投资信心动摇，诺禾致源进军产前诊断急刹车。再看如今，六月份华大放出消息，搞定20亿融资，随即针对这一应用的产品注册获批。不难看出，并非水到渠成，而是不得已而为之，如果不能按时拿下注册，资本市场上将输干玩净。注册中的效率和变通是否与之有关我们不能妄下结论，但是所谓的科技创新、产业健康发展已经成为资本运营手中的玩物。 　　从另外一个角度出发，中国的医疗市场堪比全球巨无霸，国外厂商从来都是垂涎欲滴的表情。受限于法律法规的约束，此前还只能腼腆的过来咬一口，现在面对基因测序临床应用产业的爆发式发展，终于耐不住要亮出獠牙了。LifeTech与达安基因和华大或明或暗的合作，Illumina和贝瑞和康的技术&ldquo 国产化&rdquo 转移，都将实行对中国市场的围剿。虽然国内在这一领域的技术水平还不足以与国外大鳄PK，但终归已经取得了具有显示度的进展，假以时日必将承载中国基因测序产业的希望。国家在这一领域的投入匮乏(十二五以来，针对测序技术研发的国家级科研项目支出不足2000万元，美国平均每年投入超过2000万美元，已连续资助10年)，国内企业贪图一时之快、一己之利引狼入室，我们永远改变不了给老外打工的身份，更不要谈什么科技创新和自主产业发展之类了。如果没有正确的导向和扶持政策，我国未来个体化医疗这个万亿级市场将成为老外的活期存折。 　　言尽于此，谨以此文给有识之士和弄潮骄子消暑降温。 　　2014年7月11日凌晨 　　后记 　　其实，我和华大没有任何新仇旧恨可言，相反，我还相当推崇华大在基因组科学领域做出的贡献，在我为数不多的授课中都对华大的成就做出过客观的评价。虽然我能理解作为企业所不得不承担的压力，但是任何凌驾于国家民族责任、行业健康发展规律和政策法律法规之上的行为，只为满足一己之利一时之快，终将为人所唾弃。虽知此举会在圈中得罪些许大佬，庆幸的是，我好歹还留有一丝血性和一点狼性。 　　2014年7月13日，我以公民身份正式向CFDA提出政务公开申请，申请内容如下： 　　所需信息的内容描述： 　　根据《中华人民共和国政府信息公开条例》和《国家食品药品监督管理局政府信息公开工作办法》，本人因工作和研究需要，向贵局申请对以下信息公开。 　　一、&ldquo 国食药监械(准)字2014第3401126号&rdquo 、&ldquo 国食药监械(准)字2014第3401127号&rdquo 、&ldquo 国食药监械(准)字2014第3401128号&rdquo 、&ldquo 国食药监械(准)字2014第3401129号&rdquo 四项医疗器械产品注册工作的相关资料，具体包括： 　　1、申请注册时间 　　2、申请注册提交的资料目录 　　3、出具产品检验报告的医疗器械检验机构名称，检验报告出具时间和报告结论 　　4、完成产品临床试验并出具临床试验报告的医疗器械临床试验机构名称、资质证书，以及在所在地食品药品监督管理部门备案证明 　　5、产品说明书 　　6、向食品药品监督管理部门提交审评意见的技术审评机构名称，审评意见出具时间和结论 　　7、注册并发放的医疗器械注册证。 　　二、&ldquo YZB/国4121-2014&rdquo 、&ldquo YZB/国4131-2014&rdquo 、&ldquo YZB/国4132-2014&rdquo 、&ldquo YZB/国4095-2014&rdquo 四项产品标准的相关资料，具体包括： 　　1、标准提交审批和通过审批时间 　　2、标准通过审批证明。 　　三、&ldquo 武汉华大基因生物医学工程有限公司&rdquo 、&ldquo 华大基因生物科技(深圳)有限公司&rdquo 两个医疗器械生产单位的相关资料，具体包括： 　　1、医疗器械生产许可证。 　　四、贵局组织研制完成的基因测序诊断产品相关国家参考品的可公开的有关资料。 　　所需信息的用途： 　　本人多年来从事基因测序技术、设备、应用和市场方面研究开发工作。贵局于2014年6月30日批准&ldquo 国食药监械(准)字2014第3401126号&rdquo 、&ldquo 国食药监械(准)字2014第3401127号&rdquo 、&ldquo 国食药监械(准)字2014第3401128号&rdquo 、&ldquo 国食药监械(准)字2014第3401129号&rdquo 等四项医疗器械产品注册，因该四项产品均涉及基因测序技术应用，从技术发展和技术应用角度出发，本人认为有必要了解相关产品在国内医疗器械注册和生产监督管理层面的政策导向，以及相关工作所适用的法律法规，以指导本人在此领域工作中完善认识，并通过法律法规认可的途径开展后续相关工作。恳请批准。 　　时至发布此帖为止，尚未收到CFDA的任何回复。

&ldquo 古代剑客和高手狭路相逢，假定这个对手是天下第一剑客，你明知不敌该怎么办?是转身逃走还是求饶?当然不能退缩，要不你凭什么当剑客?这就对了，明知是个死，也要宝剑出鞘，这叫亮剑，没这个勇气你就别当剑客。倒在对手剑下算不上丢脸，那叫虽败犹荣。&rdquo 　　&mdash &mdash 摘自电视剧《亮剑》 　　尽管近年来大家对于基因测序的关注越来越高，中国作为全球人口最多的国家，在这一领域也表现出了巨大的市场潜力，单就产前诊断这一应用领域的市场，据估算就在150亿元左右。然而，面对这样一块大蛋糕，据不完全统计，中国现在有上百家企业提供基因测序服务，但是基因测序仪器的主要供应商却只有Illumina和Life Technologies(现被Thermo Fisher公司收购)这两家。而且这两家供应商不仅垄断着中国的市场，它们在全球基因测序仪器市场的占有率也接近90%。 　　面对如此强劲的竞争对手，国内依然有数家单位多年来执着于基因测序仪的研发。就在今年4月，由中国科学院北京基因组研究所和吉林中科紫鑫科技有限公司联合开发的新一代基因测序仪样机正式亮相。 　　国产化任重道远 　　由于处于垄断地位，国外的基因测序仪器及试剂在中国的售价往往高于本国，在国外进行整个测序的费用在中国也许只够买试剂。作为全球最大的基因测序仪器试剂供应商，Illumina的试剂价格每年在全球涨价4%。华大基因曾在2010年购买了128台Illumina的HiSeq 2000测序仪，但却因为试剂价格的原因，和Illumina的合作逐渐疏远。之后华大基因收购了美国Complete Genomics(CG)公司，并开始了和Life Technologies的合作。 　　中国科学院北京基因组研究所DNA序列测定技术研究开发中心任鲁风博士说：&ldquo 对我们来说，要改变受制于人的市场格局，并且为国内用户提供高性价比的产品，实现基因测序仪国产化十分重要。&rdquo 任鲁风与国产新一代基因测序仪样机 　　说到北京基因组所和紫鑫药业的合作，虽然他们是在2013年10月29日的国际基因组学大会开幕式现场签订《测序仪项目产业转化投资意向书》，共同开发基因测序仪。但实际双方从2010年开始，就在中国人参基因组计划中开展合作。或许正是由于前期合作所建立的信任，以及对于基因测序市场前景的乐观看法，促使紫鑫药业敢于投入大量资金，力促基因测序仪的国产化。据介绍，在这个项目当中，中科紫鑫计划投资金额达到1亿元，前期投资2000万已经到位，并计划今年在吉林建设年产量在500-1000台的基因测序仪生产线。 　　与用户结合的产品研发之路 　　该新一代基因测序仪采用了焦磷酸发光测序技术，采用的是与Roche454类似的基因测序技术，测序读长现在可突破750bp，进一步优化处理后，可达到1000bp，单次测序最大通量为400M，最多可获得40万条reads。任鲁风说：&ldquo 2011年，我们就用该产品样机进行过细菌测序，并发表了文章，国内到现在还没有哪家单位像我们这样&lsquo 秀&rsquo 过自己的仪器。&rdquo 　　据了解，该基因测序仪的芯片还有数据分析软件等都将实现国产化，其成本低于进口设备的1/3以上，应用成本低于进口设备的1/5以上。该仪器现已经获得了8项授权专利，主要集中于原理技术，今年还计划要提出100项专利申请。 　　任鲁风介绍说：&ldquo 这台仪器样机研制成功后，最早是和一家制药企业合作，分析了某种工程菌的序列信息。今年下半年我们计划完成中试工艺的研发，推出20台试用机，在包括医疗、检验检疫、疾病防控、高校、科研院所等20家应用单位进行免费的测试使用。测试工作主要包括对系统性能的优化和改进，以及根据应用领域的不同进行应用产品的共同开发，即在基础试剂产品的平台上衍生出一系列专用型试剂产品，并开发相应的数据分析算法和数据库，实现测序技术实践应用的全面解决方案。&rdquo 　　让20家单位试用，除了产品开发的需要外，任鲁风说：&ldquo 我们希望让大家来评价这台仪器到底好用不好用。国产仪器总是要有一个被用户认可的过程，我们最需要做的就是尽力提高仪器的稳定性，让用户认可。有很多国产仪器一开始做就粗制滥造，直接打击了用户对国产仪器的信心。&rdquo 　　目前市场上的主流第二代测序仪只能对扩增后的序列进行并行测序，因而能够对单个DNA分子进行测序的第三代基因测序仪，得到众多研究单位的关注。对此，任鲁风表示：&ldquo 第三代基因测序仪有着更快的数据读取速度，我们也曾想过开发这类仪器，但是后来还是打算先不做。因为该技术有一个严重的缺点，测序的准确性不足，目前还只有85%左右。所以我们接下来的计划还是以第二代测序技术为主，明年我们将开发采用半导体技术测序的仪器，读长可突破2000bp，原始准确率达到99.9%，成本也将进一步降低。如果顺利，预计2016年底能出样机。&rdquo 国产新一代基因测序仪团队人员合影 　　市场很大，责任更大 　　基因测序的市场可以说无限大，而对于临床诊断这一基因测序仪的主要应用领域，虽然有着潜在的市场，但目前的情形却不容乐观。美国FDA去年年底暂停了个人基因检测服务公司23andMe的健康分析业务，国家卫计委和食药监总局在今年春节后也叫停了基因测序仪的临床应用，宣布包括产前基因检测在内的所有医疗技术需要应用的检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品，如用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测，需经食品药品监管部门审批注册，要求相关产品都进行严格的申报，拿到注册证后才能应用于临床。 　　&ldquo 临床诊断的市场很大，但是责任也很大，可以说临床无小事，所以我一直对进入这一应用领域不是很积极。目前，我国基因测序仪应用于临床诊断还没有标准，大家所用的技术、方法、设备、试剂都没有经过CFDA的认证，这样风险也很大，所以国家叫停是必要的。&rdquo 任鲁风说道。 　　面对国家的叫停，为了加快审批注册的速度，Illumina和Life Technologies都选择和国内的测序服务公司合作进行贴牌生产，如：Illumina正在同贝瑞和康合作生产新型测序仪，Life Technologies则与华大基因及达安基因合作开发基于Ion Proton测序平台的新产品。这种模式的产品虽然用的是国外的仪器及技术，但申报CFDA走的却是国产仪器设备的通道，申报与审批相对比较快。如果进展顺利，国内这种仪器设备的正常审核时间约为1-1.5年。 　　由于基因测序仪是开放平台，可以开展几乎全方位的各种临床测序应用，在医院采购后，就很难短期内被替换掉了。当国家叫停基因测序仪的临床应用时，我们还曾揣测除了整顿基因测序的临床应用市场外，也许还另有深意。趁国家叫停基因测序之际，恰好有利于国内相关企业实现产业化，弥补其进入市场较晚的劣势。然而，面对进口仪器的这种 &ldquo 国产化&rdquo 进攻策略，国产测序仪的劣势就更明显了，如果错失时机无疑将付出更大的代价。 　　任鲁风说：&ldquo 我们以前总说狼来了，这回是狼真来了。大家一直在说国产，结果叫来一群披着国产仪器外衣的狼。当然，这也给我们更大的压力和动力去做好我们的基因测序仪。&rdquo 采访合影 （中为北京基因组研究所DNA序列测定技术研究开发中心常务副主任任鲁风） 　　后记 　　在本文将要完稿时，笔者得到消息，2014年6月25日紫鑫药业发布公告称与中科院北京基因组研究所合作的基因测序仪产业化项目再向前推进一程。紫鑫药业收到基因组研究所通知，基因组研究所已完成对相关资产的评估工作，并完成向中国科学院国有资产经营有限责任公司和中科院条件保障与财务局办理国有资产产权备案登记等相关手续，基因组研究所已完成与紫鑫药业共同开发基因测序仪项目意向合作的内部决策程序，尚需公司履行内部决策程序后即可实施。