调控机制

霍华休斯医学研究所，Baylor医学研究所的科学家们近期在PloS One上发表最新研究性文章，文章标题为：Big Genomes Facilitate the Comparative Identification of Regulatory Elements，该文章解析了基因组大小对基因组学的研究带来的影响。基因组越大则更容易找出控制基因活性的DNA区域。在小基因组上，功能性元件紧紧地结合在一起。而在大基因组上，功能性元件分得比较散，于是也更容易找到控制基因活性的区域。 基因组分为结构基因和调控基因,要从基因组上找到功能元件并不难，难的是找到调控基因表达的机制，因此，对小的基因组来说，紧凑的结构给寻找调控区域带领更多的困难，而相对来说大基因组却容易多了。功能元件散落在基因组上，更便于寻找调控区域。大的基因组更便于研究非编码DNA和RNA，对研究基因调控也更为有利。而目前,研究生命的遗传物质DNA的科学家一直觉得，基因组越小越受欢迎，因为操作简单，可以节省大量的时间和精力，尤其在金钱方面也能更节约成本，测序的费用更低。甚至有科学家说，基因组小则基因排列更紧凑，垃圾DNA也越少。 [img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=137848]Big Genomes Facilitate the Comparative Identification of Regulatory Elements[/url]

MicroRNAs (miRNAs) 是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的RNA分子，可调节其他基因的表达。miRNA来自一些从DNA转录而来，但无法进一步转译成蛋白质的RNA（属于非编码RNA）。这些RNA从初级转录本（primary transcript），也就是pri-miRNA，转变成为称为miRNA前体（pre-miRNA）的茎环结构，最后成为了具有功能的miRNA。细胞借助于一种特殊的机器——“微处理器”复合物（"Microprocessor" complex）将这些长链的miRNA前体切断，然后将它们转变为较短的功能性的miRNA形式。生成的miRNAs与特异性信使RNA（mRNA）分子结合，抑制转录后基因表达，在调控基因表达、细胞周期、生物体发育时序等方面起实验室耗材重要作用。在动物中，miRNAs通常可以调控成百上千不同基因的表达。然而微处理器复合物也可以切断其他类型的RNA，例如mRNAs，这些mRNAs有时会生成与miRNAs靶位点相似的不稳定结构。裂解这种错误的RNAs有可能对生物体带来灾难性后果。在近期发布在《自然结构与分子生物学》（Nature Structural and Molecular Biology）杂志的一篇论文中，来自魏茨曼科学研究所分子遗传学系的Eran Hornstein博士、Naama Barkai教授和前博士生Omer Barad与Mati Mann侧重了解了这种微处理器在miRNAs生成中平衡有效性和特异性之间相互作用的机制。“一方面，它不应该过于有效，因为这可能会导致裂解不必要的非特异性RNA底物为代价。另一方面，也不应该太‘严格’因为过度的特异性会带来不充分加工真正miRNAs的风险，”Hornstein说。在一个跨学科研究项目中，科学家们利用数学建模确定了微处理器系统的特征，然后在细胞中测试了它们的理论。他们预测有效性和特异性之间的平衡是通过一个反馈回路维持，在这个人血清 混合反馈回路中微处理器检测到细胞内可用pre-miRNA的数量，相应地改变自身的生产。在小鼠和人类组织中检测这一假说，研究人员能够证实微处理器确实调控了miRNA前体的水平，当细胞充满miRNA前体时则提高自身的生产，或在前体量下降时作出反应停止生产。这是通过消化一种在结构上与miRNA相似的Dgcr8 mRNA而实现的。通过与miRNAs维持水平一致，微处理器由此减少了切断靶RNAs的机会。由于合成小RNAs是对于多种疾病一种可能的新疗法，这一研究或可直接促成未来有效的治疗。此外，许多其他的生物系统需要兼顾有效性和特异性，该研究小组的结果表明许多可能是细胞培养以相似的方式来实现的。

来自美国Salk生物研究所，哥伦比亚大学等处的研究人员发表了题为“Inositol-1,4,5-trisphosphate receptor regulates hepatic gluconeogenesis in fasting and diabetes”的文章，发现了调控肝脏葡萄糖生成的分子开关，这也许为治疗胰岛素抵抗的II型糖尿病提供了一种新型治疗方法。相关成果公布在Nature杂志上。文章的第一作者之一是最新入选“青年千人计划”的王一国博士，王一国博士出国前在中科院上海生科院学习，后于Salk研究所做博士后，主要从事细胞质TORC调控机制和生理功能研究。荣柏生物I型糖尿病（旧称非胰岛素依赖型糖尿病或成人糖尿病）是一种代谢性疾病，其主要特征就是胰岛素抵抗，相对胰岛素缺乏和高血糖，这种疾病的患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣。因此其中心问题确实就是葡萄糖生成的问题。在禁食状态，体液中循环的胰高血糖素的增加通过诱导糖原异生作用，促进了肝脏葡萄糖的产生。促发cAMP信号通路，通过CREB辅激活因子CRTC2的去磷酸化，提升了糖原异生基因的表达。胰高血糖素驴血清在一定程度上通过蛋白激酶A（PKA)介导的对CRTC2激酶SIK2的抑制作用，促进了CRTC2的去磷酸化。胰岛细胞能调控这种平衡，这些细胞位于胰腺中，能制造胰高血糖素，这是一种在禁食时候刺激肝脏产生葡萄糖，供给大脑使用的激素。这一过程在我们进食时会发生逆转，当胰岛细胞释放胰岛素的时候，这就能告诉肝脏停止制造葡萄糖。因此胰高血糖素与胰岛素是维持血糖稳定浓度的反馈组成部分。在这篇文文章中，研究人员识别出了一种延迟系统，解释了禁食阶段，葡萄糖如何激活CRTC2开关，以及这一系统在糖尿病中的作用。这一系统包含有一个肝细胞外侧分子受体：IP3——研究人员称之为“分子插口”，禁食阶段，胰高血糖素打开这一IP3插口，允许一个分子“油门”：一种钙调分子加速CRTC2的作用，激活基因，引导人血清 混合肝胆生成更多的葡萄糖，开启代谢引擎。研究人员还发现IP3受体的活性，以及肝脏中钙调磷酸酶 (calcineurin)在糖尿病胰岛素抵抗患者中会升高，导致更高血糖。因此可以通过选择性降低IP3插口，以及钙调磷酸酶这一加速器的活性，从而来关闭CRTC2开关，降低II型糖尿病患者的血糖浓度。