测序成本

DNA结构的发现极大加速了生物遗传学的发展进程，从器官、组织、细胞的研究层面一举迈向了更为微观的分子层面。基因测序正是一项可破译当中所蕴含遗传信息的重要技术，从科研到临床，从医学到农业等其他应用范畴，均可见到基因测序的身影，其广阔发展前景对改善人类生活的影响不亚于脑科学、人工智能等前沿技术。基因测序仪是实现该过程的核心工具。目前测序仪技术已经发展到第四代，又称为纳米孔测序技术。继英国公司Oxford Nanopore Technologies（ONT）率先推出商业化纳米孔测序仪后，我国也有多家企业投入这一技术领域，且近两年不断有国产纳米孔测序仪推出的消息。近期，第四代基因测序企业安序源宣布推出纳米孔测序仪新品AXP100-RS，在其介绍手册上，显示该产品主要亮点为“超低成本”和“长读长”。那么，相较于其他代际测序技术，第四代测序技术有何技术特色？安序源发布的这款测序仪相较于其他同类产品有何不同？能够解决测序产业存在的哪些痛点？就以上问题，仪器信息网向安序源进行约稿。以下内容为安序源产品总监涂浩波撰写。5月28日，超低成本纳米孔测序仪AXP100-RS发布现场半导体×基因测序，创新价值仍有巨大的发挥空间将半导体技术引入基因测序领域，安序源并非是第一个“吃螃蟹”的。这种将芯片检测取代光学检测的技术思路有别于二代测序（NGS），是一种经济、快速、简单、规模可扩展的测序方法学，近些年已被科研界所采用。然而能让测序技术如同生化免疫一样获得大范围普及，这些突破远远不够。开机成本降至多低可以摊薄用户使用成本使其应用至基层乃至社区？测序读长、精度、效率如何同时兼顾？这些难题既是测序从业者的桎梏，更是测序创业者的动力。安序源创始人也正是如此。作为半导体专业出身，并在职业生涯中深耕基因测序十余年的安序源创始人田晖博士，其跨界的复合型产业积淀，更深刻体会到了测序产业的发展痛点和瓶颈，希望进一步借助半导体技术实现真正意义上的测序技术革新，推动测序产业加速普及。这也是安序源创立的初衷。定义第四代测序技术，测序成本直线下降从创立至今，安序源明确以创新研发为创业根本，数年来几乎都在埋头苦干。芯片的反复测试升级，纳米孔电信号检测的性能验证，仪器整体的结构设计……这些难点正在逐一被攻克。也为此，安序源在中美两地建立了三大研发中心，建立了一支人员占比超过70%的专业研发团队，以奠定研发重要根基。春种一粒粟，秋收万颗子。刚刚在CACLP重磅发布的超低成本测序平台AXP100-RS，正是安序源AXP100系列产品的拳头产品，其使用的硅基芯片作为承载基质，通过独创的交流电阻抗的方式检测信号，这是安序源有别于主流二三代测序产品的技术路径，可有效降低成本。据涂浩波介绍，安序源之所以能喊出“超低成本”这个口号，源自于对芯片技术的底气，目前安序源推出了全球唯一量产的12英寸纳米孔测序晶圆，单芯片数据产出高达100G，测序成本可直线下降至0.3美元/Gb数据的水平，这是一个足以撼动测序产业格局的成本水平。12英寸纳米孔测序晶圆除了成本这一关键因素之外，安序源蓄力开创第四代测序独特技术路线，以打造低成本、长读长、高精度、检测快、高通量一体的五边形产品，全力满足测序产业未来发展需求。测序终局革命性解决方案极力推动测序应用合作，加速测序应用拓展基于第四代测序平台取得的突破性成果，其在生殖遗传、传染病防控、个体化治疗、肠道微生物等均具备深厚的应用价值，安序源也正勠力推动应用性的拓展范围，希望加速科研及产业界成果的诞生。据悉，安序源与国内外各大高校研究机构等合作方均保持紧密联系，未来有望孵育出良好的应用空间，以充分发挥四代测序重要作用。打破技术壁垒，让测序无国界近年来，国产替代成为诊断行业的大势所趋，测序仪作为一款高端精密仪器更是行业焦点。安序源作为一家创立于美国、成长于中国的生命科技企业，未来希望能在全球化浪潮中迎来更多元化的前进方向，让高可及性测序技术在全球落地发芽。最后，涂浩波表示，安序源目前取得了一点成绩，但测序创新之路漫漫，持续升级测序芯片通量并进一步降低成本、打造测序全流程一体机、开发多组学检测解决方案等均为安序源的长期规划，安序源也欢迎关注测序产业发展的人士，持续支持、共同让这些发展方向早日实现。“万物测序，想测就测”——这是安序源正在描绘的测序未来图景，相信也是所有测序从业者的共同心声。第六届基因测序仪网络大会预告！7月12-14日，六大主题，呼朋唤友，一起报名吧！点击图片免费报名点击链接进入会议官网：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/geneseq2023/

今年年初，以剑桥大学为依托的Base4公司宣布他们成功利用微滴中包裹的核苷酸荧光级联反应技术清楚的分辨出每个碱基的类型。 　　每一个核苷酸包裹在一个微滴中，每个微滴按照顺序放在每个小的微孔中，大大的增加微孔的数量，即可进行大规模测序。去年该公司和日立公司进行合作，通过固态的纳米系统直接读取碱基产生的信号，而不是读取碱基通过纳米孔是发射的电子信号。 　　微滴方法使用一个焦磷酸水解酶可以使DNA单链上的核苷酸水解下来并包裹在微滴中。微滴将通过一个微米级的管道，通过管道时级联反应促使每一个碱基产生自己特有的信号。 　　Base4的创始人兼CEO Frayling 说：&ldquo 在实验室里，团队对每一步都做了很多处理，现在我们正在致力于把每一步结合起来做成一个独立的测序系统。每个微滴都要单独的孵育，所以找到合适的芯片来确定微滴的顺序是关键。我们已经把所有的步骤放在同一张芯片上了，并且已经开始测试，估计2到6个月内第一批测序结果就会产生。&rdquo 　　除了单分子测序技术，Base4 也致力于微滴测序技术其他方面的技术，他们正在尝试着通过减弱级联反应的化学反应来增强DNA的荧光信号。通过实验他们发现用价格便宜LEDs光源来激发荧光看起来是可行的，而且他们相信用普通的光学成像摄像机也可以记录分辨碱基的类型。 　　剑桥的研发团队说虽然目前还没有找到合作公司，但是他们希望能够和一些公司合作来加速测速设备的发展，目标是开发一款价格低廉的测序设备。如果能够像预期的一样利用普通的电子设备，那么微滴测序设备成本将会降到10000美元。 　　&ldquo 人们希望的无疑是高通量、低成本、高精度，我相信我们的微滴技术肯定能实现这个愿望。&rdquo Frayling说。&ldquo 另一方面固态纳米的测序系统在未来可能会有一定的优势，因为它不仅能够检测进行DNA测序、甲基化测序，还能检测传统的测序所遗漏的低频DNA修饰。我们希望能够快速推荐微滴测序的商业化。&rdquo

忽如一夜春风来，基因测序公司在中美两国资本市场均获得狂热的追捧，或许，基因测序是一个革命性技术，是一片未开发的蓝海领域，但监管、技术的进步决定了这一领域的发展是曲折向前的。 　　所谓的基因药物是指两类：一种是利用基因技术生产的蛋白类药物，如利用水稻生产的人类血清蛋白 另一种是针对人体发病基因片段的靶向药物，即个性化药物。个性化药物是利用患者信息，通常是遗传或生物学特征，为单个患者&ldquo 量身打造&rdquo 的药物。早在2009年，普华永道的一份报告就指出该挂钩领域的市场价值达到了2320亿美元，到2015年更是预计将达到4520亿美元。 　　以Illumina、Life Technologies公司(LIFE)等公司为代表的新的快速和具有成本效益的DNA测序技术的发展，标志着个性化医疗的时代已然来临，但每次大的变革都会带来行业的大洗牌，许多公司将飞速前进，而另一些则会很快消亡，因为他们的技术不再是现代科技的先锋。 　　基因药物的美国生存土壤 　　由于美国的医疗保健预算迫使人们使用更加合理和有效的药物，想象这样一个场景，一个医生可以采取血液样本，并很快找到与患者基因相匹配的药物，却能产生量最少的副作用，最终节省了宝贵的治疗时间，降低成本达到最大效益。 　　根据麦肯锡公司的数据，医疗保健费用在过去40年一直超越GDP的增长。而这一趋势很难继续下去&mdash 付款人(保险(放心保)公司和医疗保险/医疗补助)的越来越不愿意支付额外费用。未来的医疗体系将继续允许付款人拥有更多的发言权。当然，是在成本控制与维持治疗的高品质的前提下。 　　黑斯廷斯中心的一份报告表明，慢性疾病患者的相关成本正在显著增加。该报告预测糖尿病，和阿尔茨海默氏的门诊费用将在2015年和2020年间达到4000亿美元，因此，就美国的医改趋势而言，预防用途的个性化药物将主导市场，以抵消医疗保健预算的负担。 　　在此背景下，个性化医疗和基因检测在美国迅速找到了发展的土壤。 　　过去的几年里，人类对蛋白质组和代谢途径的了解和认识已大大增加。医学已经认识到，所有的实体肿瘤都是不一样的，即使他们可能在如乳房一样的器官被发现。个性化药物的最终目标是利用一个人的遗传信息，提供最有效的治疗方法，从而提高医疗效率。 　　事实上，医生已经使用个性化药物相当长一段时间了。例如，用乳腺肿瘤表达的雌激素受体(ER阳性)的患者，可给予一种雌激素拮抗剂药物阻止雌激素与肿瘤结合的活性。相反，如果没有可以阻断的受体，则没有必要来使用该药物。可见个性化药物不仅加速了处理时间，也有可能减少副作用。当前医生开的药都是确定治疗的好处会大于副作用，然而副作用也是令人不安的。在更严重的疾病，如癌症的情况下，副作用可能是巨大的。一种药物可能是最有效和最适当的，但是，如果病人不能耐受副作用，治疗必须提前结束。很多时候，这些负面效应可能会潜伏很长时间才表现出来。 　　基因是DNA序列，其编码的蛋白质，多在药物代谢通路中发挥重要作用。如果了解了患者的基因片段的遗传突变或单核苷酸多态性，医生就可以筛选低或高于正常代谢情况下的药物效力，实现最佳的药物反应。临床上使用个性化药物方法需要很多许多方面的基础，包括基因和蛋白质、代谢物和基因突变等大型数据库的建立。进一步需要发现药物和食物与基因及其突变的互动。 　　个性化医疗主要依靠基因组学的研究来预测特定病人的药物反应，靶向治疗药物也可以属于这一类，因为很多时候药物的目的是针对一个特定的受体或病变组织的生理特性。然而，基因组、蛋白质组和代谢组如浩瀚江海，很难获得和运用信息的使用方法。 　　测序技术的发展和成本 　　测序技术的突破（如LifeTech的离子质子基因测序技术），将允许快速识别不同的患者，肿瘤和其他疾病状态的基因序列。然而在未来几年，即使有这些突破但还有很长的路要走，难点在于临床收集的数据，以及临床效果。中国人口众多，要搜集大样本中国的医院就是一个非常好的目的地。 　　这方面的专家乔纳森· 劳拉博士认为：&ldquo 作为一名医生和前分子遗传学研究学者，我一直看到靶向治疗药物的潜力。这在我的研究领域&mdash 头部和颈部癌症的治疗发挥越来越重要的作用，通常是有针对性的同步化疗结合手术。实现mRNA和蛋白的预测矩阵有很长的路要走，虽然可以针对测序结果合成临床使用的蛋白质，现在的障碍是具体用药疗效的大规模临床试验的落实，中国也很好的样本来源。&rdquo 　　致力于这方面的国外领先的机构，都在大力扩大和中国各地的医院合作，以获得特性基因、蛋白序列和临床表现等的数据。不过，如果要个性化药物发挥除了全部潜力，真如人类探索宇宙一样是没有边际的，而且个人表现非常不一样，很难想象有人花大成本去实现它。所以更现实的情况是，通过大数据库的建立，筛选出人类最常见的病症和相应基因片段和蛋白质序列，这已经是个性化药物发展的最好前景了。 　　目前甚至相当长一段时间内，测序技术的发展的应用仍主要在于新生儿的基因测序和图谱分析之上，很多留学人士都愿意回国来以此创业。 　　先&ldquo 吃螃蟹&rdquo 的不赚钱 　　现实中相关公司如何呢?人类基因组计划始于1990年，到目前为止，已经圆满完成。个性化药物应用与医疗保健应该很快到来。但不幸的是，在投资早期仍然意味着错误。 　　Myriad(MYGN)是美国一家分子诊断公司，主要业务预测医学、个性化医学和临床药物检测。其中最知名的测试包括用于遗传性乳腺癌和卵巢癌的BRACAnalysis，以及用于检测遗传性结肠癌和其他多种癌症 的COLARIS。但Myriad最近则被当地法院裁定，分离BRCA1和BRCA2基因的专有权不属于Myriad。于是两家竞争者Ambry和Gene-by-Gene也宣布他们将提供BRCA基因测试，包括BART基金分析。虽然Myriad对两家公司进行了专利侵权诉讼，但毫无疑问，行业的门槛在降低，其市场领导者的测试将继续受到竞争对手的挑战。此外，政府的举措将继续蚕食以DNA测序为基础的诊断业务的利润。 　　虽然这类基因检测技术已经非常成熟，且应用广泛，但也逐渐显现出专业化和专业认证的趋势。比如近期基因检测买方公司信诺决定，他们不会支付任何BRACAnalysis测试的费用，除非由一个委员会认证的遗传学家亲自检测，必须是由经过独立专业训练的遗传学专业，如医学遗传学家或顾问且拥有美国遗传学委员会认证的检测实验室。 　　在美国，只有2700个认证的遗传学顾问，以及1400位被认证的遗传学家，其中有近四分之三在医院工作，有近一半工作在大型学术中心。信诺公司的举动意味着，患者的检测必须求助于学术机构。目前，一些学术中心已宣布计划开始BRCA基因的内部测试。另外，FDA归类分子诊断测试(MDX)为外诊断医疗器械。这些测试都需要经过FDA的复杂和高难度评估，评估过程中需要由专家了解测试的复杂性。 　　目前，妇女保健部门占Myriad销售额约40%。但不幸的是，这些销售皆非来自遗认证的传学家或顾问。第三方公司像信诺公司一旦停止向非认证遗传学家的BRCA测试购买服务。那么像Myriad公司就将受到来自这方面的业务压力。 　　真正的壁垒是&ldquo 大数据库&rdquo 和高端人才。 　　必须承认，这个行业仍然存在很高的技术壁垒。换句话说，基因检测手段很成熟，很多实验室都能实现，然而检测结果的解读却非常困难，因为这依赖于基于大数据上的数据库。 　　比如，Myriad最值得骄傲的就是拥有专有数据库，它用来解释不确定的遗传检测结果。如果其他公司不被允许在BRCA基因测试中使用Myriad的私有数据库，这道屏障和战略优势将非常显著。当然，随着时间的推移这种优势会慢慢减弱，但是无论如何，这从侧面说明了数据库在基因检测中的核心作用。 　　一些主做基因检测试剂盒的跨国公司的转型的事实非常有说服力，据悉它们已经开始把未来的业务重点放在了基因信息学之上，虽然短时期内还未能带来任何利润，但已经成为&ldquo 行业进化&rdquo 中的必须环节。临床验证是在需要大量的时间和金钱花费，而更广泛的验证才能构建真正的数据库，因为这些新设备和新技术变得更便宜和可用。但如何将转化为生物或临床结果还是很难。而且，很多国家的医院医生并没有更多的遗传性和信息学知识，对遗传密码更是一无所知。