贝瑞和康

随着新一代测序技术的发展，其催生的临床基因检测行业得到爆发式增长，尤其以无创产前检测(NIPT)市场的战争最为焦灼。贝瑞和康、华大基因、达安基因、博奥、安诺优达等公司纷纷进入产前检测领域，试图赢得一份市场。贝瑞和康作为最早涉足这一领域的服务商，行事风格一向低调，向来都是&ldquo 不鸣则已，一鸣惊人&rdquo 。今年7月，贝瑞和康宣布与Illumina公司达成战略合作，共同开发适用于中国临床使用的NextSeq CN500测序仪，且拥有该测序仪在中国的生产权和销售权，消息一出，遍地哗然。就在12月1日，贝瑞和康公开宣布与香港中文大学联手，在香港创建Xcelom公司，为港人提供优质的NIPT检测。 　　深谙NIPT检测领域的人士必定明白这次贝瑞和康手笔之大重。笔者细细品味这篇新闻中的信息，闻到一股硝烟弥漫下无声的火药味。 　　贝瑞和康在港的合作者是香港中文大学，乃是无创DNA产前检测技术的发源地。最早于1997年发表于《The Lancet》的文章是在香港中文大学任职的卢煜明教授及其研究小组的科研成果。卢教授及其所带领的团队，第一次在母体外周血中扩增得到了胎儿游离DNA(cffDNA)，并第一次证明母血外周血浆存在胎儿的全基因组cffDNA序列，使得临床上得以实现利用母体外周血浆进行针对胎儿染色体非整倍体的无创产前检测。随即，这项技术便被世界范围内的产前诊断实验室广泛应用，全球范围内已超过百万人因此受益。在中国，贝瑞和康最早完成了这项技术的临床试验并实现技术推广。此后，华大基因、安诺优达、达安基因、博奥等公司纷纷涌入，一时间NIPT成为新一代测序焦点中的焦点。卢煜明本人也因在此领域的卓越贡献而当选美国科学院院士。他在这一领域所发表的文献高达107篇，多篇论文刊载于世界顶尖期刊，拥有多项国际专利。一言以概之，卢煜明教授堪称NIPT教父。 　　而贝瑞和康与香港中文大学建立的合作，笔者认为恐怕要追溯到贝瑞和康的创始人之一周代星与卢煜明教授的渊源。2007年，时任Illumina亚太区测序市场销售总监的周代星与香港中文大学卢煜明教授探讨将新一代测序技术应用于NIPT的可行性，并将设想付诸于临床试验，取得100%符合率的惊人结果。随后，周代星在中国大陆成立贝瑞和康生物技术有限公司，开展无创产前检测项目。这期间并未发现他们再有合作的蛛丝马迹，直到2013年4月在由北京协和医院主办的中国母胎医学大会上再次见到两人随行，相谈甚欢。笔者猜测两人也许因共同的领域而私交也不错。随着贝瑞和康在中国大陆市场的不断发展，以及新技术的不断更新，如何寻求更广阔的出口势必成为周代星及其团队不得不提上日程的议题，与卢煜明教授加深合作或许是贝瑞和康商业发展重要的一步。 　　且听笔者大胆分析： 　　提到香港中文大学，提到卢煜明教授，就不得不提NIPT的专利。在海外市场上，提供NIPT服务的四大公司Sequenom、Verinata Health (2013年被Illumina收购)、Ariosa Diagnostics 和Natera一直以来为就知识产权打得不可开交。2013年，美国最高法院一锤定音的&ldquo Myriad案&rdquo 给从事基因检测的公司一个明确信号--具备&ldquo 自然产物&rdquo 特性的，如基因或基因组DNA，不应作为专利进行授权。那么问题来了，一向以知识产权为重要竞争手段的技术服务型公司，如何体现技术优势以在市场竞争中博得头筹?卢教授作为主要发明人之一所申请的&ldquo 280&rdquo 专利覆盖以基因组测序技术检测胎儿染色体非整倍体的相关方法、系统和器械。明确指出&ldquo 采用基因组测序方法&rdquo 和&ldquo 测序数据分析方法&rdquo 来更严格的规定NIPT项目中受专利保护的对象。笔者推测，贝瑞和康与香港中文大学合作创建的Xcelom公司，是否也同时共享其专利技术?贝瑞和康是否会通过这些专利在市场上有所动作?目前我们不得而知，但时间很快就会回答我们。 　　值得注意的是，香港本身地域位置的特殊性及重要性。香港由于具有得天独厚的地缘优势、便捷的跨境贸易优势和面向全球的服务优势，成为亚洲最为活跃的经济体之一。在临床检测领域，香港不受大陆诸多行政政策的限制，无论是在对内(面向香港或大陆)或对外(面向全球)，都有着更灵活便捷的操作空间。那么问题又来了，面对同行华大基因海外业务的风生水起，贝瑞和康的下一步策略是什么?仅仅是为8万香港孕妇提供NIPT吗?还是酝酿着一盘更大的棋局?前不久贝瑞和康公布的cSMART技术在无创单基因病领域的最新进展、以及其在癌症检测领域释放出的积极信号，深刻的预示着我们，一场更精彩的市场博弈正在悄然拉开帷幕。 　　最后，回归到Xcelom公司本身。它的出现无疑为香港孕妇在接受NIPT时提供了更多选择。目前在香港市场有多家NIPT服务商，比如华大基因、Verinata Health等公司。一向以优质服务著称的贝瑞和康与行业开山鼻祖的合作，会给当地孕妇带来全然不同的服务体验。这一动作也会对这些公司在港业务产生深远的、持久的影响。 　　猜测归猜测，市场格局的走向还要靠事实来验证。自今年2月份卫计委&ldquo 叫停令&rdquo 颁布以来，无创产前检测强劲的增长势头瞬间跌入谷底。但所有人都明白，这其实是NIPT从灰色运营走上光明大道的前奏，是行业健康发展的必经之路。因此，在即将过去的一年里，各家公司都卯足了劲，使出各种解数度过寒冰期，并紧张的进行着资质申请、技术积累和资源布局，向来低调的贝瑞和康在这样紧张时刻释放着如此强有力的信息。有理由相信，2015年将会是无创产前检测领域极不寻常的一年。

p 　　近日，华大基因创业板首次公开发行股票并在创业板上市招股说明书，拟深交所正式上市，加上贝瑞和康借壳天兴仪表上市，A股市场将迎来真正的基因检测龙头企业。两家公司谁更强?通过披露的业务内容，一起来探寻基因检测的应用现状和趋势。 /p p 　　 strong 公司的发展历史 /strong /p p 　　 strong 华大基因 /strong /p p 　　公司成立于1999年，当时的背景是生物科学领域的基因组研究已经兴起并且大热，基于各类生物的基因组研究都在推进，1990年开始由美国等发达多家共同展开了为期15年的人类基因组计划。华大基因早期主要从事为科研机构提供基因测序服务。在2002年，公司承担了人类基因组计划单体型图的部分计划。2007年以来开始成立医学部门，推进基因检测的临床应用。随后公司不断扩大基因组研究的合作领域，并增加基因测序的产能。现在国内科研测序与产前无创基因诊断的市场份额领先。华大基因业务现在已经覆盖全球60多个国家和地区，拥有2500余名员工。 /p p 　　 strong 贝瑞和康 /strong /p p 　　公司成立于 2010 年，比华大基因晚了差不多10年，致力于应用高通量基因测序技术，为临床医学疾病筛查和诊断提供“无创式”整体解决方案，主要产品有无创DNA 产前检测、染色体疾病检测、胚胎植入前遗传学筛查等。公司拥有近1,000 多名员工， 2015 年营业收入 4.46 亿元，净利润4,374.81 万元 2016 年营业收入 9.22 亿，净利润 1.58 亿元。 /p p 　　 strong 公司业务对比 /strong /p p 　　 strong 华大基因业务 /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201703/insimg/af68f473-1144-4b8e-b57a-45cfeaf39089.jpg" title=" 1.jpg" / /p p style=" text-align: center " 来源：华大基因招股说明书 /p p 　　华大基因在业务内容方面披露更加详细，华大基因的业务分类主要包括生育健康类服务，基础科研类服务，复杂疾病类服务和药物研发类服务。生育健康类服务也就是已经在医院成熟应用的产前无创基因检测(NIPT)。从业务增速来看，近两年复合增速达到61%，增长非常快。这一类业务中占比最大的检测项目是针对21-三体综合征的筛查，也即是唐筛。华大现在成熟的检测服务项目有7种。这些服务将逐渐成为中高端医疗的增值服务，同时随着检测成本的进一步下降，生育相关的基因检测服务将覆盖更多的罕见基因缺陷，用于孕前阶段优生优育服务。随着成本的进一步下降，该检测由于检测准确度大大高于传统生化诊断方法，因此替代只是时间问题。试想，有更好的方法能避免检测中存在的误差，价格还贵不了多少，患者自己选择的意愿也是显而易见的。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201703/insimg/c84813a3-b163-4cc5-b721-31ac7150e7da.jpg" title=" 2.jpg" / /p p 　　基础科研类服务归纳起来分为三个部分，第一个部分就是基因测序服务，这是华大基因早期的业务主线。第二个部分上升到生物信息的分析，海量的数据现在仍然是生物信息学领域的最大难题，挖掘生物信息密码的工作是大多数机构测序以后的目的。对于不同客户的需求，华大基因可以匹配不同的分析内容，包括数据下机质控、数据组装、比对、基因注释等标准分析，以及各种高级分析。华大基因已具有一系列具有自主知识产权的分析软件，如 SOAPdenovo、SOAPsnp、 SOAPtrans、 SOAPfuse 等。公司还推出了BGI Online作为基因数据的分析平台。第三个部分是定制化的组学研究方案。这一块业务近两年是明显下滑的。原因也很好解释，主要是二代测序业务已经成熟，能够购买测序设备并提供相关服务的企业越来越多，并且很多企业的人才都起源于华大基因。针对科研服务的测序数据质量要求与临床医学仍有差距，因此这一块容易在有限的需求空间下被杀成红海。 /p p 　　复杂疾病检测服务也具有看点，该业务板块最近两年能保持17%的复合增长速度。该业务随着未来整个医疗资源对重大疾病的倾斜，基因检测服务将有效干预疾病的诊断和治疗流程，现代医学已经有明确的研究数据支持对精神疾病，恶性遗传性肿瘤进行基因突变的区分，能够显著提高不同药物针对相关重大疾病的疗效，及时控制疾病进程。从这个角度去考虑，未来基于基因检测的精准诊断将和治疗药品同等重要，现在已经有高血压，精神疾病，肿瘤等疾病在使用基因检测指导治疗。 /p p 　　药物研发类服务，相关业务类似是研发CRO企业，可以利用企业的基因测序与分析平台帮助医药企业进行药品临床前和临床研究。基因检测技术能够对病人进行特征提取和分型，增加基因筛查之后能够提高药品的研发成功率。例如创业企业索元生物就希望借助基因特征对患者进行筛选来再开发一些花费巨资研发并宣告三期失败的化合物。 /p p 　　 strong 贝瑞和康的业务 /strong /p p 　　贝瑞和康通过服务模式和产品模式为各级医院、第三方医学实验室等医疗机构提供医学产品及服务 为科研院校、研究所等科研机构提供基于高通量测序的基础科研服务。从业务内容上看，与华大基因没有显著区别。贝瑞和康未透露科研服务的占比，但是由于华大基因成立时间更早，已经成为行业公认的黄埔军校，其积累的科研地位无法撼动。因此科研服务和一些偏研究阶段临床基因检测服务规模理应更大。不过从业务盈利效率来看，单人产出贝瑞和康的优势明显。不得不说科研服务的盈利能力还是与成熟的无创产前诊断业务差别较大，毕竟具备特殊检测需求的科研服务很难产生规模效应。所以从公司收入增速来看，贝瑞的年营业额复合增速也达到了60%以上(66%)与华大基因的第一主营增速一致。 /p p 　　贝瑞成立时间更晚，成立以后更加关注的是基因检测应用领域，而不是科研领域。一个最简单的方法是去两者官方网站上去了解一下企业宣传，很明显的是华大在凸显其科研底蕴，但是贝瑞和康的网站上更多是对无创产品和服务的宣传。贝瑞将具体的服务品牌化，主要品牌为“贝比安”“科诺安”“科孕安”“昂科益”。这些检测项目公司归纳起来就是遗传学和肿瘤学两个方向。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201703/insimg/4ed5c615-ff27-4364-9700-4911278b9d84.jpg" title=" 3.jpg" / /p p style=" text-align: center " 来源：贝瑞和康资产评估报告 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201703/insimg/acfef535-826b-41a4-bca2-c7e82e0db27a.jpg" title=" 4.jpg" / /p p style=" text-align: center " 来源：贝瑞和康重组评估报告 /p p 　　由于是借壳上市，贝瑞和康签了业绩对赌协议，2017-2019年的扣非净利润分别是22,840 万元、30,920 万元、 40,450 万元。结合2016年1.58亿的净利润，未来三年扣非净利润年复合增速目标不低于30%。根据公司的判断，行业快速增长确定性还是比较高的。 /p p 　　 strong 资产规模与储备 /strong /p p strong 　　对比两个公司资产规模 /strong /p p 　　根据最近2016年的审计报告，贝瑞和康总资产12.2亿，其中净资产10.7亿，账面现金有1.8亿。华大基因2016年合并报表总资产42.3亿，净资产34.5亿，账面现金有7.5亿。从资产角度看两者的差别还是很明显，华大基因的资产规模是贝瑞和康的3倍左右。 /p p 　　 strong 研发储备 /strong /p p 　　华大基因2014 年至 2016 年，发行人研发费用分别为 1.31 亿元、 1.02 亿元和 1.77亿元，占营业收入比例分别为 11.54%、 7.72%和 10.33%，略高于8%左右的行业平均水平。贝瑞和康2014-2016年的研发费用分别为2845万，3800万，4858万，占营业收入比例为8.51%，8.52%，5.27%，处于行业的平均水平。出储备项目来看，华大基因非常丰富，目前共有28个项目，其中包括了基于ctDNA技术的癌症检测试剂盒项目。 /p p 　　华大基因部分储备项目 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201703/insimg/a83c4f1d-b7d0-4e44-b8a5-90de505f2f79.jpg" title=" 5.jpg" / /p p style=" text-align: center " 来源：华大基因招股说明书 /p p 　　贝瑞和康的储备项目则明显单薄了许多，基本上就是为现有检测业务提供优化。毕竟技术储备比华大少了10年，而且研发投入也不在一个水平段，可以理解，优化已有产品线，降低运营成本是非常务实的做法。上市以后有望借助再融资平台募集更多项目资金，加大新产品业务的开发力度。 /p p 　　 strong 人员结构与产出 /strong /p p 　　华大基因现有员工2585人，其中研究生以上占比9.63%，研发人员占比17.33%。贝瑞和康现有员工1124人，其中研究生以上占比22.42%，研发人员占比7.3%。对比两者人均产值来看，华大2016年人均产值为65.8万，贝瑞和康人均产值为82万。相比依赖人工服务的迪安诊断(2015年人均产值46.8万)和泰格医疗(2015年人均产值51.87万)而言，基因检测服务具备更高的产值输出。 /p p 　　 strong 总结 /strong /p p 　　从经营效率来看，贝瑞和康的商业化导向更有优势。但是从储备和远期业务扩展方面，华大基因在国内基因测序的绝对龙头地位还是稳固的。不过由于华大基因是行业人才培养的摇篮，也为自己培养了很多对手，早期很多华大核心骨干纷纷另立门户，也包括贝瑞和康(新财富媒体统计到的华大系创业企业多大17家)。在基因检测行业一直存在行业壁垒不够高的争议，事实上各个创业公司都在利用测序为前提去寻找各自特色业务的突破口。相信等这两家企业都完成上市工作以后，整个基因检测行业情况将被市场了解得更加清楚。基因检测的兴起也将提供更多产业链上的投资机会 /p p br/ /p

高新技术领域不会像娱乐圈那样天天都有头条，然而一旦有新闻，就可能是影响一个行业、涉及一个群体的事件。几天前，二代测序领域里又有新动向，就在贝瑞和康宣布在港与香港中文大学合作成立Xcelom公司的几天后，又发布了&ldquo Xcelom获得香港中文大学NIPT专利权&rdquo 的新闻。消息一出，镁光灯再次聚焦贝瑞和康，同时也印证了笔者之前的猜测：强强联手，真没那么简单。 　　首先大致了解一下港中大的NIPT专利概况。作为NIPT的开创者，香港中文大学卢煜明团队在实现了通过对母亲外周血进行高通量测序，就可以准确判断胎儿是否患有21、18、13三体综合征的重大突破之后。随即，便在欧洲申请了&ldquo DIAGNOSING FETAL CHROMOSOMAL ANEUPLOIDY USING GENOMIC SEQUENCING&rdquo 专利项目，该专利明确指出NIPT项目中受保护的对象，包括&ldquo 测序方法、数据分析方法、系统、器械&rdquo 等。 　　Xcelom摘得NIPT知识产权，又是贝瑞和康战略布局中浓墨重彩的一笔。我们知道，科技创新型企业拥有重大知识产权，犹如一个国家拥有核武器，退，可以保卫疆土 进，可以威慑敌国。业内人都知道，自NIPT技术问世以来，国际上知名NIPT服务商就孜孜不倦的争夺专利。直到2014年12月3日，Sequenom和Verinata Health的专利之争终于落幕，以双方握手言和，商业上进行联营为告终。无论结局怎样，可以肯定的是，以创新技术引领的社会生活方方面面的进步 -- 无论商业上的成功，抑或普罗大众受益，都鲜明的揭示保护知识产权是实施创新驱动发展战略的重要保证。贝瑞和康联合创立的Xcelom即将成为&ldquo 全港唯一获香港中文大学授权有关专利之检测机构&rdquo ，并&ldquo 使得Xcelom在NIPT的临床应用方面拥有受法律保障的知识产权优先权&rdquo 。笔者估计拥有专利后的贝瑞和康团队也许不会在市场上做出激进攻势，但以这家公司的全球战略的视角来看，武装到牙齿的姿态已经显漏无疑。 　　或许，我们在中国大陆的大环境下讨论知识产权问题，会显得有些力不从心。然而，自从习近平担纲主席之后，就明确提出了&ldquo 加强知识产权保护&rdquo 的重大命题，明确提出务必完善激励创新的产权制度、知识产权保护制度和促进科技成果转化的体制机制。今年秋天举行的十八届四中全会审议通过了《中共中央关于全面推进依法治国若干重大问题的决定》中，也指示行政保护与司法保护有机结合，还出台《关于设立知识产权法院的方案》，进一步确实深化司法体制改革。尽管中国大陆的知识产权保护一直非常尴尬，但我们仍要满怀信心相信高新技术企业的知识产权保护会迎来全所未有的春天。 　　放眼全球NIPT大市场，Sequenom, Verinata Health, Ariosa Diagnostics,Natera和LifeCodexx(主要服务于欧洲)基本上都是从2011年-2012年间开始正式推出各自的NIPT产品。紧接着，Verinata Health于2013年被Illumina 收购，Ariosa于2014年被罗氏收购，此外，Life Technologies也于2013年推出Ion Proton测序平台，声势浩大的进军NIPT测序市场。虽然这中间不乏资本运作内容，但笔者认为，这些风起云涌的背后，更意味着未来更强悍的竞争对手!所以，像贝瑞和康、华大基因、达安、博奥、安诺优达这些民营的高新企业，如何通过提升内涵品质，让自己在更加复杂的市场环境下立于不败之地，是一个企业领导者应该不断思考的问题。笔者也真心希望，中国的高新企业能够跳出资本炒作的圈子，通过开发和掌握先进技术，踏踏实实的做一些惠及国人的事情，这样的企业才是国家该需要的，政府该扶持的，民众该点赞的。 　　再回谈Xcelom在港获NIPT专利一事。笔者认为，贝瑞和康看上去是一家知识产权意识强烈的公司，这可能和其CEO周代星浓厚的海外工作背景有关，因此贝瑞和康十分重视创新技术及知识产权保护。这次获得的NIPT专利不仅可以在NIPT的市场竞争中获益，而且对其日后的新产品开发也不无裨益。因为任职于香港中文大学的卢煜明教授及其团队正在用类似血浆游离DNA的检测方法，进行对包括肿瘤在内的更广泛的研究。几天前，卢煜明团队通过采用基因组和甲基化组测序方法，揭示出了系统性红斑狼疮(SLE)患者血浆DNA的异常，研究结果发布在11月26日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。这与贝瑞和康前不久发布的cSMART技术将应用于无创单基因病、无创肿瘤检测等预期不谋而合，大有高山流水遇知音的味道。而肿瘤领域所蕴含的的市场容量，恐将远超我们目前所能预期的。已经涉足高通量测序领域的先行者们，和那些踌躇满志准备加入的后来人，都已对这块蛋糕蠢蠢欲动。那么，今天贝瑞和康所获得的专利项目，是否会成为他日进军肿瘤检测的一招绝杀? 　　正如笔者开篇提到的，科学技术领域的新闻，往往是影响一个行业，涉及一个群体。那么贝瑞和康获得NIPT专利后，会给自身发展、竞争对手、受检群体以及高通量测序领域带来什么样的波澜?看客们的胃口已被吊足，剩下，就等待时间的检验的吧。