微小残留病

p 　　2018年12月1-4日第60届美国血液学年会(ASH)暨博览会在美国加州圣迭戈举行。每年的美国血液学年会是全世界血液学研究者的盛会。年会上公布和发表世界各国的最新血液学的研究进展。本次会议中的一些研究强调了微滴式数字PCR(ddPCR)灵敏度高和准确性高的特点，对微小残留病(MRD)的量化是一个强有力的工具，以下摘选了几个报告的重点内容： /p p 　　 span style=" color: rgb(192, 0, 0) " strong 01 /strong /span /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong ddPCR应用于治疗TP53突变的MDS和AML的1b期临床试验 /strong /span /p p 　　佛罗里达州Moffitt肿瘤研究中心的血液肿瘤学家David Sallman博士介绍了一项临床试验的结果。Sallman博士及其团队研究了阿扎胞苷(一种化疗药物)与小分子药物APR-246的联合用于治疗具有TP53突变的骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)的患者。前期数据已经表明，单独使用阿扎胞苷可使20-30%的TP53突变的MDS和AML患者完全缓解。当加入小分子药物APR-246后，这些患者的完全缓解率达到了82%，这比单独使用阿扎胞苷具有更显著的疗效。研究人员使用NGS与ddPCR的方法量化MRD来分析缓解深度。Sallman博士说到“在我们的试验中，我们发现ddPCR在定量患者特异性缓解深度方面具有显著的效果”。 /p p 　　Sallman博士指出， strong 该临床试验的第2阶段将继续使用ddPCR作为确定缓解深度的方法之一 /strong ，也将会用于阿扎胞苷与APR-246联合治疗患者的预后评估。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/0b86573c-150f-4e86-891e-f3a3d57daf79.jpg" title=" 0001.jpg" alt=" 0001.jpg" width=" 600" height=" 400" border=" 0" vspace=" 0" style=" width: 600px height: 400px " / /p p 　　 span style=" color: rgb(192, 0, 0) " strong 02 /strong /span /p p 　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　ddPCR有助于预测AML患者的缓解 /span /strong /p p 　　同种异体造血干细胞移植(HSCT)是AML等血液系统恶性肿瘤的治愈方法之一。但是在移植后，许多患者会出现复发。科罗拉多大学和科罗拉多儿童医学的Amanda Winters博士和她团队利用ddPCR检测MRD以预测哪些患者可能在HSCT后会产生复发。虽然先前的实验已经证实MRD对化疗后的患者复发具有高度预测性，但很少有研究评估MRD在患者HSCT后复发的预测能力。 /p p 　　该团队使用ddPCR跟踪检测36名患者的21种AML相关突变，36名患者均接受了骨髓移植并同意组织样本库协议，在诊断时至少被检出具有21个突变中的一个。研究发现，基于ddPCR的MRD评估可预测AML患者HSCT后的复发和存活。移植后1个月时，MRD的存在与复发率和死亡率显著相关。基于这些发现，Winters博士和她的团队认为骨髓移植后利用ddPCR检测AML的相关突变可以帮助医生更早地发现疾病的复发。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/e7139e0a-eee4-4f70-80af-7eb27e207ab1.jpg" title=" 0002.jpg" alt=" 0002.jpg" / /p p 　　 span style=" color: rgb(192, 0, 0) " strong 03 /strong /span /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong ddPCR定量MLL融合转录本监测MLL-r AML的MRD /strong /span /p p 　　 strong 目前实时定量PCR(RQ-PCR)是MLL重排(MLL-r)白血病患者MRD监测的标准方法 /strong 。然而，当 strong 只存在少量白血病细胞时，这种方法就显得不够精确了 /strong 。来自澳大利亚昆士兰大学的Sadia Afrin博士及其团队评估了使用 strong ddPCR定量MLL融合转录水平是否可以提高MLL-r白血病患者MRD检测的灵敏度。 /strong /p p 　　首先对44名MLL-r AML与ALL患者进行测序，确定每个患者特异性的融合序列，然后设计对应的融合检测探针用ddPCR进行MRD的评估，样本同时采用RQ-PCR的方法进行平行检测。将ddPCR与RQ-PCR检测的结果进行比较，遵循EuroMRD的指南。 /p p 　　结果显示ddPCR法表现出更高的检测灵敏度与可靠性，其中4个低于EuroMRD指南RQ-PCR检出阴性的样本均可用ddPCR检出，显示出ddPCR比标准的RQ-PCR法可提供更稳定且更高灵敏度的MRD分析结果。 /p p 　　Afrin博士认为ddPCR是一种很有前景的技术，可以准确、灵敏地定量MLL融合转录本，监测MLL-r白血病的MRD。ddPCR的高灵敏度和高稳定性可以改善基于反应的治疗分层以及预测复发。 /p

靶向BCR-ABL1融合基因的酪氨酸激酶抑制剂出现后，慢性髓性白血病（CML）逐渐成为一种可长期生存的慢性疾病。深度而持久的分子学反应被证实与显著延长的无事件生存期、无进展生存期和总生存期具有良好的相关性。临床实践和新药研究中，通过分子学水平微小残留病（MRD）的监测实现对CML患者的分子学反应评价，在恰当的时间点进行MRD检测已经成为CML治疗过程中的常规手段。然而，如何在新药研发临床试验中合理应用MRD，目前国内尚无相关技术要求或行业标准可循。2021年6月4日，药品审评中心组织公开征求《慢性髓性白血病药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则（征求意见稿）》意见。该技术指导原则针对在我国研发的用于治疗Ph+ CML的新药，对临床研究尤其关键性注册临床研究中进行MRD检测提出观点和建议，旨在通过明确MRD对于CML新药研发的价值，对临床试验中MRD的检测方法、临界值、检测计划、相关信息/数据的采集提出规范化要求，实现提高临床试验中MRD检测结果可靠性和可比性的目的。技术指导原则供药物研发的申请人和研究者参考，不具有强制性的法律约束力。现诚挚地欢迎社会各界对上述征求意见稿提出宝贵意见和建议并及时反馈，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。 您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱： 联系人：邹丽敏，齐玥丽 联系方式：zoulm@cde.org.cn , qiyl@cde.org.cn慢性髓性白血病药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则（征求意见稿）.docx慢性髓性白血病药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则（征求意见稿）意见反馈表.docx

“今年油、面粉、糖和做馅用的各种原料价格上涨,月饼主要生产企业整体市场零售价随之上涨10%,然而市场上仍有相当一部分小的月饼厂家借机大打价格战,为了缩减制作成本,月饼馅料二氧化硫残留有可能发展成产业内的一场'三聚氰胺危机’。”日前,华南月饼制造业资深人士卢超明(化名)告诉本报记者。记者4日在广州某大超市看到,店内至少销售20款月饼,价格参差不齐,以一盒四个普通装双黄白莲蓉月饼为例,最低不到30元一盒,而最高超过200元一盒。卢超明称,国内月饼市场容量达200亿元,而前十名的大企业只占约10%的市场份额,中小品牌众多以及巨大的市场空间给行业的质量监控提高了难度。 　　原材料价格上涨月饼普涨 　　“受农副产品市场价格影响,今年生产月饼的主要原材料成本与去年同比大幅上涨,如莲子价格约为4.8万元/吨,同比上涨165% 五仁类原材料同比上涨40%-60% 糖约为5500元/吨,同比上涨30% 花生油约为1.7万元/吨,同比上涨50% 面粉约为5000元/吨,同比上涨15%。”广州酒家集团利口福食品有限公司总经理吴家威告诉本报记者,广州酒家今年中秋月饼原材料成本平均升幅高达30%。由于主要原材料成本大幅上涨,记者发现去年广式月饼主要品牌月饼系列的价格不超过百元的月饼占到六七成,但是今年预计单价超过或接近百元左右的品种占月饼总销量的70%。“从1994年开始,安琪月饼只提过一次价,今年是第二次。”深圳市场月饼龙头老大深圳安琪食品有限公司董事长梁球胜告诉本报记者,今年安琪双黄白莲蓉月饼每盒零售价从原来的108元提高10元,标价118元,产品平均增幅在10%左右。 　　从制定国内月饼国家标准,到生产企业强制Q S认证,国内月饼市场近年得到较大程度的规范,然而国内月饼市场容量达200亿元,而前十名大企业只占约10%的市场份额。“国内目前月饼的生产巨头有上海杏花楼、广州酒家、深圳安琪、北京稻香村、北京好利来和东莞华美等大品牌,销售额最大的杏花楼不过3亿元左右,广州酒家约2.5亿元,深圳安琪约2亿元,排名前十位的生产企业的市场销售总额接近20亿元,只占200亿的市场整体容量的10%份额。”华南月饼制造业资深人士卢超明(化名)告诉本报记者。 　　以劣充好,食品安全隐患上升 　　依据国家月饼标准,包括以莲子为主要原料加工成馅的月饼,除油、糖外的馅料原料中,莲子含量应不低于60%,然而由于今年莲蓉价格大涨,不少企业以“薯粉”冒充莲蓉。然而化学物在月饼中的残留,造成的质量影响更大。“月饼制作过程中不少企业为图价格优势,使用硫化糖,该类糖含有一定的二氧化硫残留,并容易带入月饼馅料中。除此外,莲蓉的制作过程中,为令莲子漂白,行内普遍用食用碱水,但是有不法商家为加快进程,用一种含有二氧化硫的化学物,这无疑增加了莲子硫残留风险。”卢超明称。当前关于月饼的国家标准中,并没有针对硫残留含量限制的相关条款,而月饼的硫残留已成为行业公开的秘密。 　　乳业三聚氰胺危机令乳业巨头掀起奶源基地兴建热潮,苏丹红风波令食品行业加强对色素的监管,而月饼行业的安全隐患却鲜为人知。“广式月饼的主要原料有莲子、蛋黄、面粉、糖、油等,其中又属莲子和蛋黄最关键。”安琪董事长梁球胜告诉记者。为把控莲蓉的品质监控,今年安琪在湖北仙桃建立逾万亩湘莲种植基地,并与武汉大学开展无公害莲业科研合作,该项合作被列为“十一五”国家支撑计划重大项目。而在湖北仙桃沙湖,安琪也建立了非饲料养殖的养鸭基地。“苏丹红事件后,使用工业色素'上色’的投机行为少了,但市场上不少表面看上去颜色鲜亮的咸蛋黄,其实养殖过程中鸭农仍然喂饲了可食用的胡萝卜素。相比之下富含天然胡萝卜素的麦黄角草是沙湖的特产,以该草料喂养的鸭子所产咸蛋,出油、起沙和色泽都是最出色的。该莲子和养鸭基地一年可以为安琪提供充足的莲蓉和咸蛋黄,这标志着安琪正突破当前月饼产业收购莲子中间存在原料多重购销环节的模式,从莲子种植、莲业研发、莲蓉制作,到月饼产销,开创月饼全产业链时代。”梁球胜称。