疫苗

天然疫苗和人工疫苗 本综述概述了细胞和抗体介导的免疫保护及免疫记忆的基本机制,以此为基础,用抗原在免疫保护中的作用来评估疫苗研究的成功和困难,人类在出生后12~48个月期间,来自母乳和血清的获得性抗体可避免儿童期常见病和其它感染性疾病.基于此事实,形成了这样一种概念:获得性抗体骤减了婴幼儿的各种感染,所以使它们变成了有效的疫苗.如果没有这种被动保护条件下的"天然疫苗",除非婴幼儿在早期有效接种了各种疫苗且免疫系统发育成熟，否则会感染很严重的急性儿科疾病。尽管接种疫苗有可能在预防常见儿科急症上有效,但对于一些看来轻症的儿科感染象胃肠道感染和呼吸道感染，接种的疫苗好像无效,这种看似轻症的感染最终可能激发免疫病理性疾病,哺乳习惯的改变可导致机体和感染之间稳态的破坏,而且从保健水平看,可导致疾病模式的改变,包括不断频发的某种自身免疫病和恶性病. 介绍: 在过去的100年间,对免疫记忆的特性已进行广泛研究,不仅有免疫学家还有临床大夫及大众健康视角。免疫记忆的功能是研究保护性疫苗的基础,有些疫苗对抵御儿童疾病和天花已证明很成功,世界范围内接种了预防天花的病毒疫苗,使天花已经绝迹,然而,仍无有效的疫苗来防御结核、麻疹和寄生虫病（如疟疾、利什曼病和血吸虫病），而且还无疫苗可预防人类免疫缺陷病毒（HIV），登革病毒，呼吸道合胞病毒，EB病毒，巨细胞病毒、轮状病毒、单纯疱疹病毒和乳头状瘤病毒等的感染及御防各种肿瘤。另外，一些抗病毒疫苗，象抗麻疹病毒和腮腺炎病毒的疫苗，一旦病毒入侵，远不能提供完全的保护，这些成功和失败证明我们对免疫记忆的本质还没完全理解，这篇综述提出了以下问题：人工疫苗是通过天然疫苗预测的吗？疫苗的生理平衡是什么？对于免疫性和疫苗的哪些方面是我们未知的？ 免疫保护的机制 抗感染的主要机制是非特异性机制（干扰素、补体、天然抗体、自然杀伤细胞、活化的吞噬细胞），还有一些其它的机制，这些非特异防御机制在宿主防御中起重要作用（95％），例如，干扰素受体缺失会使小鼠对病毒感染的敏感性提高好几倍，特异性免疫从系统发生上看是一个相当新的防御系统，是宿主和感染源共同进化的结果。 `抗体和细胞是免疫系统的两部分，它们担负着以下重要任务，B细胞表面的免疫球蛋白受体和分泌的抗体直接识别复合折叠蛋白或糖抗原，保护性抗体通过与毒素结合或促进病原体的溶解使之失去活性，IgM和IgG对血液和淋巴系统中的抗原感染有免疫保护作用，IgA在粘膜防御中起保护作用，IgE激活皮肤和粘膜表面的肥大细胞和嗜碱性粒细胞。而T细胞识别的是由MHC分子递呈在细胞表面的小肽，细胞毒性CD8＋T细胞特异性识别细胞自身合成的和MHCⅠ类分子递呈的抗原肽，此路经不仅包括自身肽，还有病毒、胞内寄生菌和肿瘤抗原。吞噬性抗原是在吞噬溶酶体中加工处理后由MHCⅡ类分子递呈，滤泡树突状细胞（DC）将抗原（自身感染的或含有感染的外源抗原或衰变的自身抗原）运送到器官的淋巴组织，因而DC通常在诱导T细胞介导的细胞免疫应答中直接发挥作用。T细胞主动迁移至外周固有组织，T细胞可通过直接接触或通过特异性免疫介质（如干扰素或肿瘤坏死因子）的释放来发挥作用，也可通过募集和活化巨噬细胞非特异性发挥作用。导致急性致死性感染的细胞毒性病毒或细菌一般可由可溶性扩散因子包括T细胞依赖性细胞因子（如γ干扰素和肿瘤坏死因子）和特异性中和抗体，使其得到有效的控制，非细胞毒性病原体通常不直接引起细胞或组织的损害。因而即使它们持续存在，也不会致病，，这种情况下免疫防御是由引起炎症和组织损伤的穿孔素、细胞毒素和释放细胞因子的T细胞介导的。既然免疫系统不能尽早地区分感染是否致细胞病变，那也不能从真正意义上预见它对宿主有益的最终结果，它只是对抗原产生的应答反应。 因而，免疫保护是适度防止各种致细胞损伤的感染和避免过度免疫应答导致组织损伤之间的一个平衡状态。在抗无或弱细胞病变的感染时免疫失衡，出现病理损伤而致疾病的临床例子有：TB，HBV,HCV,或HIV导致的AIDS。以下几项说明T,B淋巴细胞反应是先天的，即：抗原结构，抗原定位，抗原剂量和抗原有效期（其作用在表1中已简略归纳）。1、 通常T，B淋巴细胞应答仅在次级淋巴器官被诱导（如淋巴结，peyer's 片，脾脏） 2、 T细胞对有效剂量，并维持至少3～5天的定居在次级淋巴器官的细胞相关抗原发生应答，停留在次级淋巴器官外的抗原常被免疫忽略，另外，那些定居在初级或次级淋巴器官的抗原（如血清蛋白）可使所有有潜在激活活性的T细胞诱导调亡，这一过程称为阴性选择

传统疫苗的研究是把原有的野生的病毒或细菌在实验室培养制备后，通过物理、化学的方式将其灭活，即为原始疫苗的主要成分，加上佐剂再通过注射或口服进行免疫，但这种方式也会带来比较大的毒副反应。因此，目前又进入到第三代亚单位或基因工程/多肽疫苗的研发。根据疫苗研发技术的发展，当前疫苗的种类可以分为亚单位疫苗、基因重组疫苗、合成多肽疫苗和免疫球蛋白载体疫苗。其中基因重组疫苗又分为重组DNA疫苗、重组活疫苗、杂交株活疫苗、基因缺失活疫苗，免疫球蛋白载体疫苗又可分为抗毒特性抗体疫苗、表位嵌合免疫球蛋白等。国内外疫苗研究在研发人士的努力之下取得了不少新进展。1、HPV基因工程疫苗人乳头瘤病毒（HPV）疫苗是预防宫颈癌的第一支防癌疫苗，目前研制成功的HPV疫苗是预防性疫苗，HPV治疗性疫苗还在研制中。它是由默克公司和葛兰素史克公司两家分别独立研制成功的，一个是四价，一个是两价，目前在数十个国家和地区广泛使用。在美国使用的价格大约是每人份360美元，这一价格在我国是很难被大多数人接受的，因此我国亟待研制自己的HPV疫苗。据悉，目前国内有两家HPV疫苗研究单位申报了临床试验，已有一家拿到了临床批件。2、基因工程幽门螺杆菌疫苗研究证实，幽门螺杆菌（Hp）是胃病发生的元凶。目前临床上主要是采用抑制胃酸分泌的药物联合多种抗生素治疗Hp引起的相关胃病，单一抗生素的根治率不超过30%，由于Hp一般隐藏于pH值很低的胃黏膜处，药物难以达到作用部位，耐药严重。第三军医大学国家免疫生物制品工程技术中心从1995年就开始了Hp疫苗的研制：（1）首先，创立了“Hp分子内佐剂黏膜疫苗”学说，并得到了实践的验证。（2）首次建立了高效筛选Hp疫苗组分的体系，成功构建了可用于生产的Hp疫苗工程菌株。研究建立了国内外第一份《Hp疫苗制造与检定质量标准》。（3）建立了Hp疫苗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期人体临床试验所需的30多种技术规范、标准及实验检测技术。通过这些关键技术的发明与创立，按照国际标准完成临床试验，结果表明Hp胃病疫苗安全性良好，保护率为72.10%，达到口服类疫苗国际先进水平。该项目申请了15项专利，获得了8项授权。该疫苗目前已经成功进入产业化发展阶段。目前国际上也有很多机构也在对Hp疫苗进行研究，如诺华等一些公司，他们的疫苗目前还处在临床Ⅰ、Ⅱ期试验当中。3、人用禽流感疫苗和甲型H1N1流感疫苗我国在禽流感和甲流的控制、疫苗的研发方面走在了世界的前面。2008年4月2日，国家食品药品监管局（SFDA）正式批准了北京科兴生物制品有限公司生产的大流行流感疫苗，标志着我国成为继美国之后第二个具备人用禽流感疫苗制备技术和生产能力的国家，说明我国从疫情监测、病人发现、病毒分离鉴定、病毒培养改造、临床试验到工业化生产整个技术链条是完整的，实质性地完成了疫苗的技术储备，也具备了实物的储备条件。2009年9月3日，北京科兴生物制品公司研制的甲型H1N1流感疫苗获得SFDA药品生产注册。这是全球首个获得政府药品批准文号的甲型流感疫苗，命名为“盼尔来福.1”。整个疫苗研制周期仅用了87天。该疫苗一剂免疫后21天，儿童、少年和成人三个年龄组保护率均在81.4%~98.0%范围内，达到了国际公认的评价标准（保护率70%以上）。可用于3岁~60岁人群。4、“中国号”艾滋病疫苗我国目前研发了多个艾滋病疫苗，分别处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段。由中国疾病预防控制中心与北京生物制品所研制的“DNA――天坛疫苗复合型艾滋病疫苗”于2007年12月1日起进行Ⅰ期临床试验，现已经结束，开始进入Ⅱ期临床试验。另一个是由吉林大学孔维教授等人研制的艾滋病疫苗，目前正在进行临床试验。5、新型结核疫苗尽管结核病疫苗应用已经很长时间了，但是近年来结核病有增无减，控制情况不理想，主要原因还是与结核杆菌变异有很大关系。墨西哥研制出了可预防最常见的肺结核病的新疫苗。这种疫苗比目前使用的疫苗更有效，因为传统疫苗只针对高危性结核，但高危性结核仅占10%。据悉，新型疫苗还可以预防近几年出现的新型结核病。该疫苗已在动物实验上取得了理想效果，预计不久将进行人体试验。6、联合疫苗从现实使用需求来看，一剂多防的疫苗是未来的研究方向，由于存在免疫干扰现象，这一研究也是非常困难的，尽管难度很大，新型联合疫苗也在不断的研制中。新型联合疫苗的开发包括以DPT为基础的联合疫苗、以活疫苗为载体的联合疫苗和口服联合疫苗。为进一步减少免疫接种次数，国内外开展了几种联合疫苗同时接种的观察。目前现有的联合疫苗都是以DPT为核心，加上其他疫苗而组成的，例如DPT/Hib、DPT/IPV等。现有联合疫苗分为两大类：一是多疾病联合疫苗，它通常包含多种单个疫苗来预防多种病，组成这种联合疫苗的单个疫苗通常是分别开发在先，联合在后（无细胞百日咳除外）；二是多价联合疫苗，包含了同一种细菌或病毒的不同亚型或血清型，这些在疫苗开发时就联合在一起，未曾分开。现有已经上市的联合疫苗有DTwcp/IPV、DTwcp/Hib、DTwcp/HB等，正在开发中的联合疫苗包括破伤风/狂犬病、黄热病/伤寒Vi疫苗等。另外，疫苗在接种手段上也在进行改进，目前绝大多数疫苗是采用注射方式接种，依存性相对较差，突发事件中大规模预防接种等情况，都希望采用非注射的方式进行接种，如黏膜接种或纳米透皮技术等。部分新近上市或进入临床试验的黏膜接种疫苗如Ty21a伤寒活疫苗，CVD103-HgR霍乱活疫苗，霍乱O1/O139/rCTB联合菌苗，四价恒河猴轮状病毒活疫苗，鼻内接种的三价冷适应流感活疫苗，减毒伤寒杆菌活载体疟疾黏膜疫苗（Ⅱ期临床）。7、治疗性疫苗传统观念认为，疫苗的作用是对疾病的预防，但近年来疫苗也正在慢慢改变着它的内涵和功能。治疗性疫苗的研究结果对传统发出了挑战：疫苗不仅能防病，还能通过加强或调整患者免疫功能而达到治病作用。例如幽门螺杆菌是一种慢性感染性疾病，由于免疫产生耐受，因此可以通过免疫手段强化细胞免疫功能或者是特殊的抗体功能达到一定的治疗效果，这一结果已经在动物实验和人体试验上得到了证实。目前国内有3个乙肝治疗性疫苗正在进行临床试验，如闻玉梅院士与天坛生物等首次研制开发的抗原-抗体复合物乙肝治疗性疫苗，已获得SFDA批准进入Ⅲ期临床试验。8、另类疫苗（非感染性疾病疫苗）非感染性疾病也可以通过疫苗进行预防或治疗。癌症疫苗已经不再是梦想。东京大学研制的几种癌症疫苗在日本10多个临床试验中取得了较好的疗效。在其他治疗手段已经不起作用的802名患者身上试验表明，有60%显现出癌症部位缩小或者在一定时期内病情不再恶化等良好疗效。他们从癌细胞中找到了可以引起强烈免疫反应的17种癌相关抗原，从而制成了这几种癌症疫苗。这几种癌症疫苗的对象包括食道癌、胰腺癌、大肠癌、膀胱癌等10多种癌症。高血压疫苗也取得了新进展。这种抗高血压疫苗能够产生一种能对血管紧张素Ⅱ产生作用的抗体。血管紧张素Ⅱ是一种机体产生的荷尔蒙，能够调节机体液体的压力，这种抗体能够关闭血管紧张素Ⅱ的接收器，从而防治高血压的产生。美国食品药品管理局（FDA）已批准一种糖尿病疫苗进入临床试验。Ⅰ型糖尿病的发病机理是来自免疫系统的T细胞移动到胰腺处，摧毁能制造胰岛素的β细胞。故可使用树突状细胞糖尿病疫苗保护胰岛细胞。老年性痴呆疫苗也取得了新进展。曼彻斯特大学用小白鼠免疫实验表明：该疫苗不仅能防止β淀粉样蛋白的积累，而且使脑中淀粉样变减少，认知能力提高，并没有脑水肿的迹象。专家认为，新研制的疫苗有望防止老年痴呆症。关节炎疫苗有望在5年内问世。英国纽卡斯尔大学研究的关节炎疫苗已在8名风湿性关节炎的志愿者身上进行了使用，并取得了良好的效果。该疫苗有望在5年内问世。乙肝纳米疫苗取得新进展。美国密歇根大学的科学家宣布，他们成功研制了鼻内喷雾使用的乙肝疫苗纳米乳，通过缓释和更加靶向的方式，有望成为现有乙肝疫苗的替代品。此新型疫苗无需冷藏，且不需要像目前的疫苗要在6个月内注射三次。此外，尼古丁/可卡因防成瘾疫苗、避孕疫苗也已处于研发之中。疫苗的研究作为生物制药领域的热点，一直是方兴未艾。如HIV疫苗、广谱流感疫苗、结核杆菌新疫苗、治疗性疫苗、生物反恐疫苗等，新型疫苗的蓬勃发展和传统疫苗的发扬光大，正是当今疫苗发展的时代写照与特征。（中国医药报）

3月21日，国务院联防联控机制就新冠病毒疫苗安全性有效性有关情况举行发布会，会上，中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆对西安检验师已接种疫苗却发生感染病毒事件进行解读。“疫苗预防疾病的作用，总的来说其实是保护大多数人不发病。疫苗更好的效果是预防重症的发生。也就是说新冠疫苗重症预防的保护效率更高一些。”王华庆介绍，实际上，在国外目前已用的疫苗上市后的评估结果来看，确实有打完疫苗后，有一小部分人保护失败的情况的发生，这可能因为个体的原因以及一些其他的原因导致。关于西安这一病例，为何疫苗保护失败？王华庆介绍，我们也在进行相关的调查跟踪。疫苗的作用是保护大多数人，从而建立免疫屏障，阻断病毒在人群中传播。