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p 　　时值滨松光子学株式会社中国子公司——滨松光子学商贸(中国)有限公司成立5周年，滨松在北京举办了“与光同行，第一届滨松中国光技术交流会”。会后，仪器信息网编辑在时隔六年之后再次采访了滨松公司代表取缔役专务取缔役、固体事业部部长山本晃永先生。 /p p style=" text-align: center " img title=" 山本晃久先生_副本.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201609/insimg/ebc18955-bc05-4c1d-a923-ea44bb33f71f.jpg" / /p p style=" text-align: center " span id=" _baidu_bookmark_start_77" style=" line-height: 0px display: none " ? /span span style=" color: rgb(0, 0, 0) " span id=" _baidu_bookmark_start_71" style=" line-height: 0px display: none " ? /span strong 日本滨松光子学株式会社代表取缔役专务取缔役、固体事业部部长山本晃永先生 /strong strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span /strong /span span id=" _baidu_bookmark_end_78" style=" line-height: 0px display: none " ? /span span id=" _baidu_bookmark_end_72" style=" line-height: 0px display: none " ? /span br/ /p p 　　半导体光探测器产品在中国的市场情况如何?面对激励的竞争，滨松公司有何优势，又如何保持竞争力?滨松公司在民用市场的新品现状如何?对近年来中国市场的发展以及中日企业之间的差异有何看法?面对这些问题，山本晃永先生为我们进行了详尽的解答。 /p p 　　 strong span id=" _baidu_bookmark_start_95" style=" line-height: 0px display: none " ? /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 令客户“安心”的半导体器件打开中国市场 /span /strong span id=" _baidu_bookmark_end_96" style=" line-height: 0px display: none " ? /span /p p 　　滨松的光电倍增管(PMT)在全球市场中占有极高的份额，甚至于“滨松”两个字已经成为了PMT的代名词。但山本晃永先生却提到，滨松公司现在正处于“转变期”，即产品业务从之前的真空光电探测器件向半导体光电器件进行转变。目前半导体光探测器件的用途非常多、市场前景看好，大家普遍认为这是未来的一种发展趋势，相应的市场竞争也非常激烈。“作为滨松公司来讲，在这个市场上提供更好、更优良的产品，是我们的核心竞争力所在。”这个“好”不仅仅指产品质量，更重要的是客户的一种“安心感”，采访过程中，山本晃永先生多次提到了让客户“安心”。 /p p 　　实际上，滨松公司开始推广半导体器件是从其PMT优势领域开始的，如分析仪器和医疗设备领域。滨松PMT的客户在寻求半导体光探测器件时，基于对滨松公司的信任，依然会购买滨松的产品 同时，滨松公司与客户之间多年的合作，对客户的需求有着深入的理解，进而可以为客户提供安心、放心的产品。 /p p 　　山本晃永先生这样解释道，“之前中国客户往往更注重价格，这个我们可以理解，也提供了价格合理的产品。但要把一个产品长期做下去，除价格以外，还要有良好的性能及配套的服务，这些因素综合在一起则构成了安心感。”了解客户的真实需求，为客户提供放心、安心的产品和服务，这也是滨松公司固体事业部一直坚持在做的工作。 /p p 　　当然，正如山本晃永先生补充所说，当前中国客户的观念实际上已经转变：价格重要，品质更重要。客户开始逐渐理解滨松公司对产品品质的追求，他说：“正如我们的计算机上会写着‘Intel Inside’一样，希望今后我们的客户在出售自己生产的仪器时，会在仪器上标注‘HAMAMATSU Inside’，希望这个标志可以提高用户对仪器品牌的信任，让用户买了安心。” /p p 　　相对于欧美市场，近几年来滨松公司在中国市场的发展非常迅猛。山本晃永先生认为其原因主要有以下几点：“第一是越来越多的欧美公司将生产厂迁至了中国 第二是中国近年来也出现了很多本土厂家 第三是原本仅做出口业务的一些中国厂商也增加了在国内销售的业务。”这些变化，对于滨松公司而言，无疑意味着中国市场对其产品的需求量进一步扩大。“中国人民的生活水平在不断提高，消费能力也在不断提高，加之中国人口众多，所以我们相信未来中国市场还会有巨大的发展。” /p p 　　而在谈到半导体光探测产品在中国市场的发展情况时，山本晃永先生介绍说目前这类产品在中国已有了较多用户：“首先是医疗设备领域的用户，目前中国医疗仪器的厂商逐渐发展成熟，并已开始逐渐占领原本由欧美产品所主导的市场，我们也因此扩大了可用于医疗影像、检验医学等仪器的探测器的产量 其次针对一些中国当下特有的社会问题或需求，如PM2.5监测、食品快检等，我们推出的微型光谱仪等产品获得了热烈关注，这在欧美市场上都是很少见的的 最后是中国建筑行业所需要的测距产品，滨松公司产品的出货量很大。” /p p 　　 strong span id=" _baidu_bookmark_start_103" style=" line-height: 0px display: none " ? /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 与成熟产品“连接”拓展民用市场，独特的研发理念助力新品推出 /span /strong span id=" _baidu_bookmark_end_104" style=" line-height: 0px display: none " ? /span /p p 　　相对于科研和工业领域，民用市场的规模要大得多，滨松公司在民用市场的拓展虽然刚刚开始，但已经有了一定成效。 /p p 　　分析仪器不仅仅需要传感器，还需要信号处理、数据分析、结果显示等模块，如果在传感器上加上这些功能，整个仪器的体积会变大、价格会提高，不适合用于民用市场。对此，山本晃永先生说：“我们的思路是利用现有的类似iPhone，iPad等成熟数码产品的显示功能、数据处理功能及分析功能，把我们的传感器与其连接，或是直接内嵌其中，进而实现我们的目标功能。”这样，今后用户在家里即可进行健康监护或诊断，然后通过网络将测试结果传输至医院，最后医院再将结果反馈回来，大大提高了便利性。 /p p 　　目前，滨松公司已与客户合作共同研制此类型产品，相信不久的将来就可以问世。另外，滨松公司与国内企业的合作也非常顺利，比如利用红外光谱测定奶粉品牌以及非法添加物质的产品已经上市销售。“这些产品今后还被期望于检测食物是否腐烂以及是否有农药残留等，市场前景很好。” /p p 　　推向民用市场的产品除了价格是重要的一面外，“附加值”也十分重要。山本晃永先生认为“附加值”指的是产品的性能与可靠性，而在医疗设备和分析仪器领这样的具有高附加值的领域，滨松公司的业务进行的十分成功。而谈到下一步滨松将要进军的领域与推出的产品时，山本晃永先生介绍，滨松公司正在研制汽车用测距产品。选择最擅长的产品特性作为切入点，这也是滨松公司进入民用市场的策略之一。 /p p 　　当然，这些新产品之所以能够得以推出，与滨松公司在研发方面投入的强大力量是密不可分的。“公司每年在研发上投入的费用约占销售额的12%-15%。研发投入比例之高，在整个日本公司中都名列前茅。”关于这点，山本晃永先生却解释说：“但我们并不因研发费用占比高而自满，甚至因此认为自己是一家完美的公司。相反，我们认为研发费用不仅仅需要思考如何使用，更需要思考如何‘回收’”。 /p p 　　所谓研发费用的“回收”，指的是研发出更符合市场需求、更适合用户的产品。据山本晃永先生介绍，在滨松公司，有价值的研发是为了满足客户的需求，而绝不是随心所欲去做自己想做的事情。滨松公司一直在考虑如何“回收”研发费用，将最终的实惠反馈给客户。既满足客户需求，又不导致产品价格的大幅增加。 /p p 　　 strong span id=" _baidu_bookmark_start_111" style=" line-height: 0px display: none " ? /span span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 不断创新保持企业活力，用户的期待成为改进的动力 /span /strong span id=" _baidu_bookmark_end_112" style=" line-height: 0px display: none " ? /span /p p 　　近年来一些传统的、知名的日企在全球的业务面临着危机，如东芝被收购，索尼图像传感器业务被收购等。对此，山本晃永先生感叹道：“一个企业的寿命通常是30年，之后就可能走下坡路。所以，想长久的发展下去，企业需要保持一定的危机感。并且，大力投入研发、不断地推出新产品新技术 另外，在组织架构上也要不断出新。” /p p 　　“如果仅仅是搞PMT，滨松公司也会面临很多危机。正是因为我们不断开发新的产品，比如半导体器件、成像产品、激光产品等，滨松公司才得以持续发展。”另外，企业内部要保持充分的沟通交流，在外部要充分倾听客户的意见。对于客户的意见，山本晃永先生强调：“要听不好的意见，客户提出的难题或是抱怨对企业来讲非常重要，因为在这些东西里才能找出客户真正需要的东西。” /p p 　　当前，人们普遍会有“日企反应速度慢”这样一种印象。滨松公司在发展的过程中，也存在着这样的问题。但是面对激烈的竞争，滨松已经意识到了问题并在积极改进，尤其是固体事业部的反应已大大加快。特别是这次的技术交流会，参会人员的热情更是让山本晃永先生感受到了客户对滨松公司的期待。“我们确实需要做出很多改进。大多数日本企业由于文化问题，并没有给出足够的创业空间。日本人总的来讲比较内向、腼腆，这一点应该向中国人学习，更加主动跟对方沟通。”山本晃永先生几乎每年都会来中国两次，参加了很多技术交流会也拜访了很多客户，在此过程中深深感到了中国的变化。“中国变化很快，日本企业再不跟上就落后了!” /p p 　　滨松公司以自己是从事光子技术的企业而倍感荣幸：“光子技术还有有许多未知未涉的地方等待着我们去开发，充满美好的前景也存在挑战。我们对今后充满信心!”山本晃永先生以此结束了本次采访。 /p p style=" text-align: center " img title=" 采访合影_副本.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201609/insimg/2efb6621-cac6-4b9e-a561-e64f55ce82cc.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span id=" _baidu_bookmark_start_119" style=" line-height: 0px display: none " ? /span span style=" color: rgb(0, 0, 0) " strong 采访现场合影 /strong /span span id=" _baidu_bookmark_end_120" style=" line-height: 0px display: none " ? /span /p p 　　 strong em span style=" color: rgb(112, 48, 160) " 采访后记 /span /em /strong /p p 　　提到日本企业，人们往往立即会联想到“认真、严谨、保守”，但笔者在采访山本晃永先生的时，除了聆听山本晃永先生介绍如何给客户带来“安心感”之外，也听到了很多诸如创新、创业等词汇。一家企业之所以能在市场上一直保持竞争力，“招牌”产品固然重要，但更重要的是不断创新，以及如何在瞬息万变的市场上保持新品的竞争力。滨松公司作为仪器核心元器件企业，站在仪器生产企业的“源头”，在光电倍增管等真空器件产品的成熟市场之中，不断拓展半导体器件市场，并已初具成效。光电倍增管尚未沉寂，半导体器件已然成为滨松公司的另一大“利器”。 /p p 　　另外，不得不提的是，山本晃永先生在采访过程中不断提到中国的变化，并直言“中国企业有很多值得日本企业学习的地方，再不改变的话日本将无法跟上节奏”。正是在类似的对比中，滨松公司不断取长补短，得以发展壮大。关注“光”，深入理解“光”，把“光”作为滨松公司存在的价值。笔者一直在思考，中国本土的仪器企业可以向滨松公司学习的是否更多? /p p style=" text-align: right " 　　(采访：刘丰秋 撰稿：王明煜) /p p br/ /p

RNA 的干燥和递送平台在过去几年中，脂质纳米颗粒（LNPs）已被发现是 RNA 传递的有效载体，有多个传染病和癌症治疗的临床试验可证实。以 mRNA 为载体的疫苗对于治疗严重疾病如严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的成功一定程度上可归功于开发了包含 mRNA 的 LNPs 以实现有效的细胞内传递。本文探讨了喷雾干燥工艺作为冻干以外的另一种脱水过程，可以提高 LNPs 的稳定性并提供可替代的给药途径。▲图1.聚乙二醇化脂质纳米颗粒和脂质体的示意图RNA 疫苗的挑战疫苗液体配方的稳定性问题可能成为其工业化和分销的障碍。高温可能会影响疫苗的稳定性因此，通常需要冷链系统来保持疫苗的活性。mRNA 储存过程中的化学不稳定性包括 N-糖苷键的水解、磷酸二酯键的水解、胞嘧啶衍生物的脱氨和核碱基或糖部分的氧化。然而，当疫苗转化为干粉时，可获得更强的热稳定性和更长的保质期。利用冻干技术制备 RNA 疫苗冻干或冷冻干燥是干燥疫苗最常用的方法，处理过程由三部分组成：组成部分形成冰晶的冷冻过程通过低温升华除去冷冻水的初级干燥过程通过解析干燥除去残留水的次级干燥过程较高的冷冻温度、较慢的冷冻速率和较长的次级干燥时间都有利于干燥过程的稳定性。然而，在这个复杂的过程中会产生应力源，如冷冻和干燥应力。冰对颗粒产生的机械应力和 PEG 层的结晶会导致颗粒融合，这些都是在冷冻过程中可能发生的情况。冷冻保护剂或冻干保护剂等辅料是在冻干前添加到颗粒悬浮液中的稳定剂，最常用的是糖类(如海藻糖)或糖醇(如甘露醇)。关于使用冷冻保护剂或冻干保护剂来稳定纳米颗粒的几个理论中，非晶玻璃理论最为广泛接受，具体是指在冷冻过程中，冷冻保护剂凝固成颗粒周围的无定形玻璃，保护它们免受融合。2007 年，Jones 等人报道，在冷冻干燥之前，在自扩增 RNA 中加入海藻糖，可以在冷藏条件下保持至少 10 个月的稳定性，并且在转染后，观察到了高水平表达[1]。几年后，mRNA 疫苗对传染病(流感)的有效性首次在动物模型中得到证实。冻干的 mRNA 流感疫苗在小鼠免疫前 37°C 可以稳定保存 3 周[2]。该研究小组在后来的一篇论文中报道，在 70°C 条件下暴露于抗狂犬病感染的非复制 mRNA 疫苗并不影响其保护能力[3]。CureVac 也报道，另一种同样抗狂犬病的 mRNA 疫苗经海藻糖冻干，在 5-25°C 下可以稳定保存3年，在 40°C 可稳定保存 6 个月[4]。最近，发表了一项关于 mRNA 负载 LNPs 的研究，Zhao 等人比较了两种不同的长期储存mRNA纳米颗粒的方法。他们观察到，尽管使用 20% (w/v)的蔗糖或海藻糖稳定了纳米颗粒的大小和 mRNA 的体外递送效率，但相同的颗粒在体内递送效率不高。原因可能是在冻干和重构过程中纳米颗粒结构发生了变化。在添加 5% (w/v)蔗糖或海藻糖的液氮中冷冻装载 mRNA 的 LNPs 可能是长期储存的替代方案[5]。利用喷雾干燥技术制备 RNA 疫苗喷雾干燥提供了一种替代方法来生产干燥疫苗，这种疫苗能耗更低，操作成本更低，并且避免了细胞冷冻和高真空。喷雾干燥是一个连续的干燥过程，它包括四个主要阶段：主要阶段液体进料的雾化热干燥气体与雾化喷雾的接触干燥颗粒的形成颗粒的气固分离一个重要的观点是，喷雾干燥疫苗可用于非传统给药途径，如口服、肺部或鼻内途径。尽管有这些优点，但在喷雾干燥过程中，由于高温和剪切力，系统可能不稳定。热应力和剪应力都增加了动能，加剧了颗粒的碰撞。在此过程中脂质部分熔化也会导致颗粒聚集，因此建议使用熔点高于 70℃ 的脂质。粒径分布、聚合物分散性指数(Pdi)接近1和高变异系数的差异是颗粒聚集的信号。可以通过添加合适的稳定剂或使用酒精来代替水溶液分散介质可以降低热应力。另一方面，可以通过使用低脂质含量或添加稳定剂来最小化剪切应力。糖类是最常用的稳定剂，但也常添加其他辅料，如二价离子、蛋白质、表面活性剂和聚合物。1998 年，医药领域首次对脂质纳米颗粒进行喷雾干燥研究，其作者展示了将固体 LNP 悬浮液成功转化为粉末形式，使用非常低的脂质浓度(1%)和高海藻糖浓度(25%)作为喷雾干燥基质[6]。在喷雾干燥之前，在脂质纳米颗粒上添加生物聚合物，如酪蛋白、果胶或木瓜蛋白酶，可以有效防止 LNP 聚集。Gaspar 等人用木瓜蛋白酶层覆盖固体 LNP，然后用海藻糖或甘露醇喷雾干燥[7]。也有报道将装载姜黄素的固体 LNP 用一层果胶进行喷雾干燥，然后进行化学交联。交联确实可以改善固体 LNP 的物理化学性质[8]。作者也使用了不同的天然多糖，如果胶、卡拉胶、羧甲基纤维素、阿拉伯胶和海藻酸盐作为壁材，但都发生了颗粒聚集。而用果胶或卡拉胶喷雾干燥含有 20-30% 油酸的 LNP 可获得稳定的粉末颗粒[9]。文献中报道了聚合物杂交 LNP，例如用透明质酸与聚丙烯酸交联制备了阿昔洛韦载药聚合物混合脂质纳米颗粒。与常规制剂相比，阿昔洛韦的溶解度可提高 30%，提高了其作为口服给药系统的生物利用度[10]。最近，Dormenval 等人用甘露醇作为稳定赋形剂制备了喷雾干燥负载 siRNA 的聚合物杂化 LNP。该小组还打算使用微流体技术进一步扩大工艺规模[11]。目前为止，还没有商业化的喷雾干燥疫苗。然而，已有药企开展了一些研究，特别是以流感和结核病为重点的研究。关于喷雾干燥的 mRNA 治疗目前报道研究较少，与喷雾干燥的 mRNA 载药 LNPs 也较少。Patel等人首次报道可吸入的 mRNA 递送，在他们的研究中， mRNA 通过雾化方式由超支化聚氨基酯(hPBAEs)传递给小鼠，在小鼠肺上皮中观察到高水平的基因表达[12]。最近香港大学的研究人员首次表明，可以使用喷雾干燥和喷雾冷冻干燥制备可吸入的 mRNA 干粉。这种聚乙二醇化的 KL4/mRNA 复合物在健康小鼠的肺中产生了良好的基因表达，并且没有引起明显的毒性和炎症反应[13]。结论基于临床前和临床研究，使用 LNPs 作为纳米载体的 mRNA 疫苗已显示出治疗多种化学疾病包括传染病和癌症的巨大潜力。LNPs 与其他载体相比具有多种优势： mRNA 保护、更高载荷的递送、靶配体的结合以及与佐剂的共传递。通常情况下，mRNA 疫苗制剂以液态开发并冷冻储存。为了优化其分布和储存能力，人们对开发耐热的 mRNA 配方产生了兴趣。喷雾干燥是传统冻干技术的一个不错替代选择，因为喷雾干燥在颗粒工程和非传统疫苗给药途径有天然优势。关注瑞士步琦，无论是冻干技术还是喷雾干燥，都能为您的 RNA 干粉制备提供完美解决方案。▲L-300 冻干机▲S-300 喷雾干燥仪5参考文献Jones KL, Drane D, Gowans EJ. Long-term storage of DNA-free RNA for use in vaccine studies. Biotechniques. 2007 43(5):675–681.Petsch B, Schnee M, Vogel AB, et al. Protective efficacy of in vitro synthesized, specific mRNA vaccines against influenza A virus infection. Nat Biotechnol. 2012 30(12):1210–1216.Stitz L, Vogel A, Schnee M, et al. A thermostable messenger RNA based vaccine against rabies. PLoS Negl Trop Dis. 2017 11(12):e0006108.Alberer M, Gnad-Vogt U, Hong HS, et al. Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial. Lancet. 2017 390(10101):1511–1520.Zhao P, Hou X, Yan J, et al. Long-term storage of lipid-like nanoparticles for mRNA delivery. Bioact Mater. 2020 5(2):358–363.Freitas C, Müller RH. Spray-drying of solid lipid nanoparticles (SLNTM). Eur J Pharm Biopharm. 1998 46(2):145–151.Gaspar DP, Serra C, Lino PR, et al. Microencapsulated SLN: an innovative strategy for pulmonary protein delivery. Int J Pharm. 2017 516(1–2):231–246.Wang T, Ma X, Lei Y, et al. Solid lipid nanoparticles coated with cross-linked polymeric double layer for oral delivery of curcumin. Colloids Surf B Biointerfaces. 2016 148:1–11.Wang T, Hu Q, Zhou M, et al. Preparation of ultra-fine powders from polysaccharide-coated solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers by innovative nano spray drying technology. Int J Pharm. 2016 511:219–222.Sithole MN, Choonara YE, du Toit LC, et al. Development of a novel polymeric nanocomposite complex for drugs with low bioavailability. AAPS PharmSciTech. 2018 19:303–314.Lokras C, Cano-Garcia A, Wadhwa G, et al. Identification of factors of importance for spray drying of small interfering RNA-loaded lipidoid-polymer hybrid nanoparticles for inhalation. Pharm Res. 2019 36:142.Patel AK, Kaczmarek JC, Bose S, et al. Inhaled nanoformulated mRNA polyplexes for protein production in lung epithelium. Adv Mater. 2019 31:e1805116.Qiu Y, Man R, Liao Q, et al. Effective mRNA pulmonary delivery by dry powder formulation of PEGylated synthetic KL4 peptide. J Control Release. 2019 314:102–115.

2019年8月29日-31日，第18届日本数字病理研究会在日本滨松市成功举办。此次大会由日本数字病理研究会主办，滨松光子学株式会社承办，共吸引了300余位来自日本，美国，中国，中国台湾，蒙古国的专家学者参与，是代表日本数字病理发展水平和研发技术较高的专业学术会议。此次大会以“What we should do today toward the brilliant future of Digital Pathology”为主题，邀请了国际医疗福祉大学病理诊断中心长村义之教授和森一郎教授、龟田综合医院病理科福冈顺也教授、滋贺县立综合医院研究所真锅俊明教授以及美国DPA医学博士、解剖病理学负责人Marilyn Bui教授等数字病理领域的权威学者发表演讲。演讲主要围绕数字病理的标准化、数字病理的未来、数字病理学实践教育等问题展开，引起了现场与会学者的热烈讨论。图为滨松公司的数字病理产品在北欧地区的典型应用案例，尤其是在全数字化和大尺寸切片批量化自动扫描方面，NanoZoomer发挥了重要的作用，其可靠性和优异的图片质量饱受用户好评。图为滨松公司资深应用专家小仓 隆先生主持大会流程，分享NanoZoomer系列产品在远程医疗、教学会议和AI等多个领域的广泛应用。图为滨松光子学株式会社系统事业部部长丸野 正先生作为承办方为晚宴致辞日本病理学会前任理事长/国际医疗福祉大学病理诊断中心长村义之教授、中国病理AI专家91360公司常江龙博士与大会主持人滨松光子学株式会社小仓 隆 先生合影数字病理是一项针对于病理切片数字化的新兴技术。在医院的诊断、数据储存和共享、科研、会议、教学，以及第三方诊断机构的病理会诊中潜力巨大。作为行业的领导者，滨松公司也将一如既往的为中国数字病理行业提供更坚实的技术和广泛的国际合作平台，为推动中国数字病理行业的标准化、平台化以及人工智能辅助诊断做出我们的努力。