胍生

p 　　2018年11月30日，天津市生态环境局正式挂牌，至此，全国31省(区、市)生态环境厅(局)全部完成挂牌。让我们一起去看看各省区市生态环境厅(局)抖落红绸的那一刻。 /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 海南省 /span /strong /p p 　　9月29日，海南省生态环境保护厅正式更名为海南省生态环境厅，成为机构改革后首个更名的生态环境厅(局)。 /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 吉林省 /span /strong /p p 　　10月18日，吉林省生态环境厅正式挂牌。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/bebe3cfa-dfd8-4940-a10d-20d803964c1f.jpg" title=" 吉林省.webp.jpg" alt=" 吉林省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 重庆市 /span /strong /p p 　　10月23日，重庆市生态环境局正式挂牌亮相。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/0b903f03-0bfa-4870-ae88-4c2ddae308be.jpg" title=" 重庆市.webp.jpg" alt=" 重庆市.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 浙江省 /span /strong /p p 　　10月24日上午，浙江省生态环境厅召开干部大会并举行挂牌仪式。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/46734229-adbb-4a89-8062-b68fccc54b27.jpg" title=" 浙江省.webp.jpg" alt=" 浙江省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 广东省 /span /strong /p p 　　10月24日上午，经广东省人民政府同意，新组建的广东省生态环境厅挂牌。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/bfb9aae0-b13d-44fc-b50a-3052cb0600e0.jpg" title=" 广东省.webp.jpg" alt=" 广东省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 黑龙江省 /span /strong /p p 　　10月25日，黑龙江省生态环境厅挂牌仪式在哈尔滨市南岗区汉水路76号举行。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/dcc723f2-9f3b-4b31-8e35-b3fe49e42803.jpg" title=" 黑龙江省.webp.jpg" alt=" 黑龙江省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 云南省 /span /strong /p p 　　10月25日，云南省生态环境厅正式挂牌，标志着云南省机构改革迈出了实质性步伐。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/c6e612f0-3d1b-45e8-94ff-4d07dd0d5d76.jpg" title=" 云南省.webp.jpg" alt=" 云南省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 山西省 /span /strong /p p 　　10月27日上午，山西省生态环境厅举行揭牌仪式。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/3711a34f-dc19-4d80-8d5a-e9d97c944310.jpg" title=" 山西省.webp.jpg" alt=" 山西省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 山东省 /span /strong /p p 　　10月27日上午，山东省生态环境厅举行揭牌仪式。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/be023865-51f4-4e2d-9134-79b7bd8cbc85.jpg" title=" 山东省.webp.jpg" alt=" 山东省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　湖南省 /span /strong /p p 　　10月28日，湖南省生态环境厅挂牌成立，成为省机构改革中第一个挂牌的省直部门。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/0859893e-47e6-4b53-9fd3-ab5722943c5b.jpg" title=" 湖南省.webp.jpg" alt=" 湖南省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　江苏省 /p p 　　10月29日上午，江苏省生态环境厅正式挂牌。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/480641b4-5b04-4ad3-b50c-cce6ffe3f029.jpg" title=" 江苏省.webp.jpg" alt=" 江苏省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　福建省 /span /strong /p p 　　10月30日，福建省生态环境厅挂牌成立。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/7c583726-ba57-40d8-8bbf-7804745f77d5.jpg" title=" 福建省.webp.jpg" alt=" 福建省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　甘肃省 /p p 　　10月31日上午，甘肃省生态环境厅挂牌仪式在兰州举行，标志着省生态环境厅正式组建成立。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/cdc13c49-7fbe-46bb-95b7-cf4c8f7af3b6.jpg" title=" 甘肃省.webp.jpg" alt=" 甘肃省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 河北省 /span /strong /p p 　　11月2日上午，河北省生态环境厅召开干部大会并举行揭牌仪式。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/2a5fff0b-149b-4567-a193-28f38e5deace.jpg" title=" 河北省.webp.jpg" alt=" 河北省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　江西省 /span /strong /p p 　　11月3日上午，江西省生态环境厅举行挂牌仪式。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/f8a7cde3-20ba-43fe-8fc1-b9dd79012b26.jpg" title=" 江西省.webp.jpg" alt=" 江西省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 四川省 /span /strong /p p 　　11月5日下午，四川省生态环境厅召开干部大会并举行挂牌仪式。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/c7764a96-b0f4-49b1-ab0f-2ed55ffd2e6a.jpg" title=" 四川省.webp.jpg" alt=" 四川省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 北京市 /span /strong /p p 　　11月8日上午，新组建的北京市生态环境局揭牌，走过近40年历程的北京市环境保护局正式退出历史舞台，也标志着北京市生态环境事业从新的起点昂扬启程。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/4ae7a37d-db44-459e-8051-d89503b12187.jpg" title=" 北京市.webp.jpg" alt=" 北京市.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 湖北省 /span /strong /p p 　　11月8日，湖北省生态环境厅正式挂牌，为全省机构改革首个挂牌省直部门。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/f737bd06-b893-4266-8319-59e774ac14b8.jpg" title=" 湖北省.webp.jpg" alt=" 湖北省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 辽宁省 /span /strong /p p 　　11月9日，辽宁省生态环境厅正式挂牌成立。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/531d3dec-175a-4704-acba-a43a9b4e63f1.jpg" title=" 辽宁省.webp.jpg" alt=" 辽宁省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 内蒙古自治区 /span /strong /p p 　　11月10日上午，内蒙古自治区生态环境厅正式挂牌，标志着自治区生态环境保护事业开启了新征程，迈出了新步伐。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/3c8d467f-e103-4351-9daf-4fa82a3b74ff.jpg" title=" 内蒙古自治区.webp.jpg" alt=" 内蒙古自治区.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 宁夏回族自治区 /span /strong /p p 　　11月12日，新组建的宁夏回族自治区生态环境厅正式挂牌。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/62dbeeb8-0d5b-4a56-bc86-7ac842642e38.jpg" title=" 宁夏回族自治区.webp.jpg" alt=" 宁夏回族自治区.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 广西壮族自治区 /span /strong /p p 　　11月12日，广西壮族自治区生态环境厅举行挂牌仪式。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/c5155f4d-a2c6-474e-854a-1a9c3ec32433.jpg" title=" 广西壮族自治区.webp.jpg" alt=" 广西壮族自治区.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 陕西省 /span /strong /p p 　　11月14日上午，陕西省生态环境厅、陕西省核安全局正式挂牌。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/dcca3a21-a5fe-41c9-ab82-013703f79085.jpg" title=" 陕西省.webp.jpg" alt=" 陕西省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 青海省 /span /strong /p p 　　11月17日，青海省生态环境厅挂牌成立，这是青海省机构改革中首个挂牌的省政府组成部门，标志着青海省机构改革正式拉开落地实施的大幕。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/78191106-7400-431a-acf4-d5678ea41259.jpg" title=" 青海省.webp.jpg" alt=" 青海省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 西藏自治区 /span /strong /p p 　　11月19日上午，西藏自治区生态环境厅正式挂牌。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/607c9b6e-1825-464e-998f-fcdb1689cc6f.jpg" title=" 西藏自治区.webp.jpg" alt=" 西藏自治区.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 贵州省 /span /strong /p p 　　11月20日，贵州省生态环境厅在贵阳正式挂牌。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/a724402b-ff83-42f7-b88c-5352ac040fd3.jpg" title=" 贵州省.webp.jpg" alt=" 贵州省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 河南省 /span /strong /p p 　　11月26日，新组建的河南省生态环境厅正式揭牌成立。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/011c81bb-15c8-44e9-bdcf-597cce1d7768.jpg" title=" 河南省.webp.jpg" alt=" 河南省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 安徽省 /span /strong /p p 　　11月27日，安徽省生态环境厅揭牌仪式在合肥举行。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/c769f301-eced-46b9-a505-ade622e394bc.jpg" title=" 安徽省.webp.jpg" alt=" 安徽省.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 新疆维吾尔自治区 /span /strong /p p 　　11月29日，新疆维吾尔自治区生态环境厅正式揭牌。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/c77a8c27-3529-47a4-aeca-20dfa23fde48.jpg" title=" 新疆维吾尔自治区.webp.jpg" alt=" 新疆维吾尔自治区.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 上海市 /span /strong /p p 　　11月30日，上海市生态环境局宣布成立。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/d0f3a8a2-3e81-48f1-899a-761b00fdc62f.jpg" title=" 上海市.webp.jpg" alt=" 上海市.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 天津市 /span /strong /p p 　　11月30日，天津市生态环境局正式挂牌。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/d772ee46-5775-4ed3-a557-72d4c68af755.jpg" title=" 天津市.webp.jpg" alt=" 天津市.webp.jpg" / /p p br/ /p

二甲双胍作为一种天然化合物的衍生物自1957 年上市后，历经 60 多年的发展，至今仍作为一 线药物在临床被广泛使用，而且近年来发现二甲双胍有越来越多的益处，有“神药”之称。然而业内人士谈到其具体的作用靶点时总是争论不休，以至于学术圈都觉得“神药”之所以神就是因为没有明确靶点，久而久之没有明确靶点成了“广泛共识”。今日，来自厦门大学的林圣彩教授团队经历7年的科研攻关，用“钓鱼”的方法破解了破解二甲双胍直接作用靶点之谜，围绕二甲双胍发表的论文已经有近3万篇，林圣彩团队的这项工作称得上是里程碑式的工作，相关研究以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题发表在Nature杂志上，鉴于该工作的重要意义，来自复旦大学附属中山医院李小英教授和原新加坡分子细胞生物学研究所所长 CHRIS Y H TAN对这项工作进行了精彩点评，以飨读者！如果要我们列举几种自己所熟悉的药物，那么二甲双胍一定能占据一席之地。它不仅仅是治疗二型糖尿病的一线药物：便宜、降糖效果好且副作用小，更因为近年来不断发现的各种神奇功效：降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，甚至于有潜在的抵抗由于糖尿病所引起的多种癌症的效果等，而被称为“明星”药物。特别地，对于健康人群，二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。因此，它经常和卡路里限制一起，被列为人类未来通向健康长寿之路的重要手段之一。在国外，有数个大规模的探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床实验已经展开，目的就是要找到这一“健康密码”的最终证据，造福于我们的子孙后代。然而，尽管二甲双胍有着如此耀眼的作用，它的分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用——我们不知道二甲双胍的这些神奇效果是从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没办法“举一反三”，去借助这些原理，设计相应策略来更好地行使这些功能。换句话说，我们还没有真正理解二甲双胍这一健康密码的本质。更何况，二甲双胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，对于脂肪组织则无可奈何。因此，如果我们想使用二甲双胍，在减少脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是（因为吃得少）一起减少，那就是要尤其慎重的。如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物，突破这一瓶颈，一定能为眼下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。厦门大学林圣彩院士团队正是在二甲双胍的分子靶点研究方面取得了突破。他们团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究，而从2014年起，他们就对二甲双胍产生了兴趣。那时人们已经发现，二甲双胍能够通过激活一个名为AMPK的蛋白行使上述的诸多功效，然而对于它如何激活AMPK，靶点又是什么，则完全没有弄明白：和二甲双胍相比，其它合成的AMPK激活剂并不具有二甲双胍的所有功效，而二甲双胍（超过临床剂量的除外）对于AMPK在体内的天然激活剂——AMP的水平提升也没有任何作用。种种迹象表明，二甲双胍对AMPK的激活可能是“另辟蹊径”的。经过探索，他们团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和葡萄糖水平下降时所用的一条名为“溶酶体途径”的通路，激活AMPK的初步结论，为二甲双胍的功效行使指明了一个粗略的方向（关于这条中国人自己发现的新通路，详见林圣彩团队参与撰写的重要综述：『珍藏版』“Must-Read”综述丨阴阳相济的中庸之道——AMPK和mTORC1营养感知与细胞生长调节）。在上述基础上，他们又经过了五年多的探索，最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2（γ-secretase的亚基），并搞清了它导向溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，相关工作以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题于2022年2月24日发表在Nature杂志上。在这一工作中，林圣彩团队首先通过和厦门大学邓贤明团队合作，后者通过一系列摸索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。简单地说，这个探针的工作原理就像我们钓鱼一样，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签：当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白，也就是靶点以后，我们就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过质谱等手段分析，就能知道二甲双胍结合的这个靶点是什么。通过这种方法，他们从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白。由于二甲双胍可以独立地通过溶酶体途径激活AMPK，他们于是从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。鉴于这些蛋白又很可能有不少是被“拔出萝卜带出泥”的，他们于是逐一验证了二甲双胍和这些蛋白的相互作用，又从中筛选到了113种，真正直接结合了二甲双胍的蛋白。之后，他们又逐一在细胞中敲低这些蛋白，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。后续的实验进一步表明，PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提，而敲除了PEN2，二甲双胍不但不能激活AMPK，它对于降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果就都不存在了。这些结果充分说明，二甲双胍确实通过PEN2激活AMPK，并起到各种功效，也就是说，PEN2就是二甲双胍的靶点。林圣彩团队的这一发现无疑加深了我们对二甲双胍这一“健康密码”的理解，不但首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。有意思的是，尽管具体的分子靶点有些许不同，但二甲双胍和饥饿（葡萄糖水平下降）走的是同一条路线，即上述的溶酶体途径，可见大自然的大道至简。联想到卡路里限制可以看做是一种大尺度下的饥饿，而它和二甲双胍的功效又大有相似之处，这又让我们不得不喟叹长寿之路的万化归一，而我们祖先所推崇的辟谷养生是多么有前瞻性！当然，这一切的机制的解析的背后，离不开林圣彩团队长期以来的辛勤工作。据林圣彩老师透露，实际上在目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说是很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经历来看，事实上二甲双胍在水溶液中就像溶于其中的无数盐离子一样，而它所能结合的同样是水溶性的蛋白分子，就如同水中的各种盐离子一样，也是数不胜数。即使对于PEN2这个靶点本身，他们都发现了多个能结合二甲双胍的位点，这可能也是为什么他们课题组最后从2000多个潜在靶点中只找到了一个真正的靶点的原因。对于这种极高的“假阳性”，目前并没有任何手段加以避免，只能说是小分子和蛋白质结合的本质就是如此。因此，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选，而这需要的是热爱和执着，以及对小分子“见微知著”的坚定信念。据悉，本文的第一作者马腾是厦门大学2014级博士，从博士入学时起就参与了这一系列工作，为该靶点的最终鉴定付出了长达七年的辛勤努力。而本文的另外两位共同第一作者田潇和张保锭，也都长期高强度地投入在本课题的研究工作上，和本文其他作者一起，为该靶点的鉴定做出了重大贡献。特别值得一提的是，本文的共同通讯作者之一、林圣彩教授培养的得意弟子张宸崧博士（如今也是厦门大学生命科学学院教授）长期围绕AMPK做出的一系列创新性工作，包括2017年作为第一作者发表在Nature上颠覆性工作（颠覆性发现：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制）。我们在此期待着林圣彩团队未来能有更多的成果，也许在那时，我们“游于空虚之境，顺乎自然之理”的长寿之路，就将不再遥远。近年来，林圣彩教授以细胞代谢稳态调控为研究核心，针对细胞对营养物质与能量的感知机制以及代谢紊乱相关疾病的发生发展的分子机制进行研究，取得了一系列原创性成果，特别是发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Cell Metabolism, 2013, 2014 Nature, 2017 Cell Research, 2019)。基于本团队发现的溶酶体AMPK通路，他们揭示了二甲双胍激活AMPK是通过该通路(Cell Metabolism, 2016)，以及AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research, 2019），揭示了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism, 2019），围绕AMPK分别与Grahame Hardie和Michael Hall发表两篇重要综述（Cell Metabolism，2018，2020）。专家点评李小英 教授 (复旦大学附属中山医院内分泌代谢科主任)揭开二甲双胍的神秘面纱 随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病呈现全球流行趋势。2015 年全球糖尿病患者达到 4.15 亿，预计 2040 年糖尿病患者将会上升至 6.42 亿。在糖尿病治疗药物的广阔天空中，二甲双胍无疑是一颗耀眼的明星。过去65年，二甲双胍一直作为糖尿病患者治疗的主要手段，长期占据糖尿病治疗一线药物的地位。它引导我们不断深入探索，以期真正揭开这一经典降糖药物的作用靶点和分子机制。近日，厦门大学林圣彩院士团队及其合作者发表在Nature杂志上的研究，发现了治疗剂量的二甲双胍的直接作用靶点及其分子机制，取得了历史性突破。为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老的药物研发和应用提供了崭新的思路，有望成为糖尿病药物治疗史上的一座闪亮的里程碑。二甲双胍于上世纪20年代从植物山羊豆中分离得到，50年代法国医生Jean Sterne开始研究二甲双胍的降糖作用，直到1957成功用于糖尿病患者的治疗。二甲双胍的同类药物苯乙双胍、丁双胍等均因其乳酸酸中毒发生风险和心脏病事件死亡率增高而于70年代退出市场。70年代以来，以UKPDS为代表的大型糖尿病心血管结局研究证明二甲双胍具有显著的降糖效果、良好的安全性、对肥胖的2型糖尿病患者具有心血管保护作用，长期以来一直是2型糖尿病治疗的一线用药，也是应用最为广泛的口服抗糖尿病药物。随着二甲双胍在临床上的广泛使用，人们发现二甲双胍还具有抗肿瘤、延缓衰老、缓解神经退行性疾病症状等作用。因此，解析二甲双胍的作用机制一直是科学家们的梦想。二甲双胍是一种极亲水的小分子药物，在生理情况下通常以带正电荷的质子化形式存在。其主要通过肠道上皮细胞肠腔侧的血浆单胺转运体（PMAT）吸收，而肝脏对二甲双胍的摄取主要是通过肝细胞基底侧的有机阳离子转运体1（OCT1）。二甲双胍的生物利用度约为50%-60%，1-2g/天（或20 mg/kg）二甲双胍摄入达到血药浓度约为10 µM -40 µM。既往在研究二甲双胍作用机制的不同报道中使用的二甲双胍浓度差异很大，常常远高于二甲双胍治疗剂量的血药浓度，并且二甲双胍的作用还受到给药途径的影响。这些问题都导致二甲双胍的作用机制研究产生不一致的结论。本世纪初，El-Mir和Owen分别发现二甲双胍可以特异性的作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ，抑制电子跨膜流动和膜电位形成，从而降低线粒体氧耗，并抑制三磷酸腺苷（ATP）的生成，使AMP/ATP比值升高。值得注意的是，Owen等人在实验中使用了极高浓度（10 mM）的二甲双胍处理，其结果可能无法反应真实的生理效应。Zhou等人提出：二甲双胍通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）依赖的机制抑制肝脏糖异生——该作用对于二甲双胍缓解糖尿病人的高血糖表型可能十分重要，这在深入探讨二甲双胍作用机制的漫漫长路上无疑是一个里程碑式的发现。随后，Shaw等人的研究进一步证实LKB1/AMPK信号通路的激活是二甲双胍抑制糖异生的重要分子机制。 此外，AMPK 介导的二甲双胍降低肝糖输出的可能机制还包括：1）二甲双胍通过AMPK信号通路上调小异二聚体伴侣（SHP），SHP进而与转录因子CREB直接作用，阻止CREB对CRTC2的招募，从而下调糖异生基因的表达；2）二甲双胍通过AMPK信号通路，上调肝脏去乙酰化酶SIRT1基因的表达，SIRT1使CRTC2去乙酰化，促进其泛素化降解，进而下调糖异生基因的表达。除了在糖尿病中发挥作用以外，AMPK还被认为在二甲双胍所介导的延长寿命、延缓衰老等功能上发挥了作用。近年来的研究也进一步发现了许多二甲双胍不依赖于AMPK行使作用的机制，例如Foretz等人发现，在小鼠肝脏特异性敲除AMPK的α催化亚基，并未对小鼠的血糖或二甲双胍的降糖作用产生影响。而肝脏LKB1特异性敲除的小鼠，虽然在基础状态下存在肝糖输出增加和血糖升高的表现，但并不影响其对二甲双胍的反应性。进一步地，Madiraju等人的研究揭示了二甲双胍在线粒体的另一个作用靶点——线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD）。二甲双胍通过抑制mGPD的活性，阻断α-磷酸甘油穿梭的过程，使NADH在胞浆内聚积，增加胞浆的还原状态而降低线粒体内的还原状态，最终使以乳酸和甘油为底物的糖异生过程受到抑制。此外，Duca等人最近的研究又为我们认识二甲双胍的作用机制提供了崭新的视角。他们发现，二甲双胍发挥降糖作用的第一靶点可能在肠道。经肠道给药后的短时间内，二甲双胍迅速激活肠道AMPK及其下游信号通路，进而通过分布于肠道的迷走神经传入纤维将局部信号传递至中枢，再通过迷走神经传出纤维支配肝脏，最终抑制肝脏的葡萄糖输出。林圣彩团队发现，低剂量的二甲双胍不会引起线粒体呼吸链复合体I的抑制以及AMP/ATP比值的升高，相对地，它可与PEN2分子直接结合。结合二甲双胍的PEN2进一步与溶酶体膜ATP6AP1结合形成复合物。作为v-ATPase的亚单位，ATP6AP1与PEN2复合物则抑制v-ATPase活性，从而激活溶酶体上的AMPK（图1），这种小范围内的AMPK激活，类似于热卡限制情况下的AMPK激活，避免了整个细胞AMPK激活带来的副作用，包括心肌损伤等。林圣彩团队还分别在小鼠肝脏和肠道，以及线虫敲除PEN2，观察到二甲双胍减少肝脏脂质沉积的作用减弱，二双胍的降糖作用受到影响，以及二甲双胍延长寿命的作用消失。该研究表明，深入认识基于细胞内亚细胞器的区域化精准信号通路调控，对提高药物靶点的安全性和有效性都至关重要。图1 二甲双胍激活AMPK机制专家点评Chris YHTan (新加坡分子细胞生物学研究所前所长，)健康活到120岁将不是梦想！【译文】人类对长生不老孜孜不倦地追求始于文明之初。著名的秦始皇49岁英年早逝，太医配制的延年益寿仙丹含有水银，对长生不老的向往让秦始皇死于水银中毒。寿命延长的追求持续到了现代。1975年，国会批准NIH建立国立衰老研究院（National Institute of Ageing）。一开始科学家们对于如何开展关于衰老的研究没有一丝头绪。我在发现了干扰素和抗氧化酶SOD-1的作用机制后，从耶鲁来到NIA，这些基因也和神经疾病及长寿相关。衰老过程伴随位于染色体两侧的DNA序列--端粒的改变，端粒酶可以阻止端粒变短。寻找激活端粒酶的分子给予了科学家长生不老成药的希望。但是，端粒酶的激活分子也存在危险，可以使衰老的细胞变成永生的癌细胞。研究停滞不前。科学家发现在果蝇中增加SOD-1的基因剂量可使寿命成倍增加，这一发现掀起了另一波探索的热潮。然而SOD-1使寿命延长的机制迟迟未能阐明，基于SOD-1开发长寿药也毫无进展。现在，机缘和实力的加持，来自于厦门大学的林圣彩团队发现了长寿的秘密。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，近年来又发现了抗衰老和抗癌等神奇功效。林圣彩团队发现了二甲双胍通过低葡萄糖感知通路激活AMPK调节寿命的机制，我将此命名为“林通路”。他们发表在本期Nature的文章研究成果找到了二甲双胍的作用靶点进一步证实这一理论。林通路的发现开启了我们对葡萄糖代谢新的认知认识。在过去的一个世纪，科学研究揭示了葡萄糖代谢产能的中心角色。没有葡萄糖，生命难以延续。从1921年Banting和Best因发现胰岛素而获奖开始，多个诺贝尔生理医学奖授予了葡萄糖代谢的研究。现在多数人会认为葡萄糖研究的热潮已经过去。林团队在模式生物的研究揭示了葡萄糖在寿命延长中重要调控机制，重新发掘葡萄糖代谢的中心地位。他们发现了葡萄糖感受器，在饥饿状态、低葡萄糖水平情况下，果糖（1，6）二磷酸水平降低，其醛缩酶被征召至细胞器溶酶体表面，和v-ATPase形成复合物，激活AMPK，抑制mTORC的活性，抑制细胞生物合成。林通路葡萄糖感受器的发现将AMPK调控的分解代谢和mTOR调控的合成代谢联系起来，组成了细胞阴阳两面。林团队的研究使我们从全新角度思考葡萄糖的功能：葡萄糖不仅仅是能量分子，它也是重要的信使分子。目前，林团队握有崭新的一整个系列先导分子的专利，将可能使我们保持健康活得更长。林团队开启了以前难以想象的药物研发新篇章，首次实现通过无毒药物将癌症变为可控疾病的可能。这些先导分子可预防癌症，可治疗肥胖和脂肪肝。在不远的将来，也可能在我们身上，健康活到120岁将不是梦想！

山西省科研人员期盼已久的大型科学仪器公共实验室于2月8日挂牌，标志着山西省公共实验室建设进入健康发展轨道。该实验室由省分析测试中心承担建设运行任务。 　　针对山西省科学仪器装备普遍落后，同时又有较大范围重复的现状，山西省早在10多年前就开展了大型科学仪器的协作共享，现在已经建成了一个网络，参加了环渤海大型科学仪器协作网，目前价值20万元以上的入网仪器有1000余台套。 　　当天挂牌的大型科学仪器公共实验室是山西省第一家公共实验室，目的是以该实验室为核心，以协作网络为辐射，推动山西省科学仪器的共享协作工程以“增量”带动“存量”。实验室装备有山西省首台600兆超导核磁共振波谱仪等先进仪器设备，将为我省科研上台阶和科技创新提供有力的技术支撑。