催乳素

记者近日采访获悉，产品质检机构一般不受理个人申请，医院也没有检测能力与资质，质监部门则声称“无此抽检项目”。记者查阅最新的我国婴幼儿奶粉检测标准中，确实没有“激素检测”这一项。这意味着对激素的检测、监控是目前我国奶粉业的一个监控盲区。 　　中国奶协常务理事王丁棉表示，儿童性早熟的成因非常复杂，至今并无定论。医学界也普遍同意这一“成因难定”的说法。 　　但也有医学、乳业专家、学者将矛头指向了奶牛催奶挤奶生产环节。国家乳品研究中心高级工程师李涛博士昨日在接受本报记者电话采访时透露，奶粉中含激素并非个案，对不孕奶牛注射催奶液追求高出奶率已成行业潜规则。 　　“我国当前的奶牛饲养方式与传统不一样，差别体现在出奶率上。因为奶牛分泌乳汁的多少与身体内的激素含量有关。为追求更高的出奶率，一般就是对奶牛进行肌肉注射。你看奶牛场的工人经常帮奶牛按摩乳房，别以为那是人性化的管理，其实是为了缓解奶牛乳房胀大时所产生的不适感。这跟人类等其他哺乳类动物催奶的原理是一样的。”李涛博士介绍道。 　　事实上，激素催奶最早曝光于国外。国际第四大出版商——布拉克威尔出版社的特约作者克伦道恩指出，人们在喝牛奶的时候可能不会想到为奶牛多产奶采取的措施，一年一次的人工授精、流产、注射催乳素……除此之外，美国加州一些奶牛场还给奶牛注射“控孕催乳剂”，使奶牛不怀孕就大量产奶，其产量竟然能够达到自然产奶量的10倍之多。人们应当注意的问题是，牛奶中所含大量雌性激素对妇女健康产生的危害，因为过量的雌激素会导致孩子性早熟，男性性功能障碍，及女性乳腺癌、子宫内膜癌等疾病的发生。 　　昨日，记者在某网站上找到一则“供应兽药奶牛专用催奶药不孕奶牛催奶注射液”信息，注射液的主要成分显示为“黄体酮、苯甲酸雌二醇、利血平等”，用途则是“促进奶牛泌乳器官发育，诱导不孕奶牛泌乳等”。

垂体是最重要最复杂的内分泌腺体之一，主要由五种激素细胞组成，包括生长激素细胞、催乳素细胞、促甲状腺素细胞、促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞，在生长发育、代谢调节、生殖以及应激等生理过程中发挥重要作用。每种激素细胞都有可能异常增殖形成肿瘤，即垂体神经内分泌肿瘤(Pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs)，又称垂体腺瘤或垂体瘤，是第二大常见的颅内肿瘤，大约占颅内肿瘤的10%~16%。基因组学研究发现40~60%的生长激素瘤有GNAS基因突变，40~60%促肾上腺皮质激素瘤有USP8突变，但60%垂体瘤未发现基因突变，病因不明。垂体瘤细胞中哪些基因的表达水平发生了异常变化？传统转录组学未能有效解决这个问题。这是由于正常垂体组织中，五种类型的激素细胞互相混杂，传统的群体细胞转录组学所检测到的实际是“平均激素细胞”。由于缺乏正常对照信息，群体细胞转录组学难以准确鉴定垂体瘤细胞中发生的基因表达变化。另外，多激素垂体瘤和侵袭性垂体瘤是否存在瘤内细胞异质性，也是尚未研究清楚的问题。北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬教授和文路副研究员，与北京天坛医院神经外科周大彪主任合作，于2021年4月28日在Neuro-Oncology杂志在线发表题为《 Single-cell transcriptome and genome analyses of pituitary neuroendocrine tumors》的研究论文。该研究对21个病人的23例垂体瘤组织样本进行了单细胞转录组测序（2679个细胞），并对其中5例组织进行了单细胞多组学测序（238个细胞），为深入理解上述问题提供了新的视角（图1）。该研究论文的主要发现包括：图1 垂体瘤病人临床信息1）通过单细胞转录组的无监督式聚类可区分所有垂体瘤亚型，与临床基于免疫组织化学的分类结果一致（图2）。单细胞转录组测序还提供了一些新的有趣信息。例如，一例垂体瘤（P11）同时表达促肾上腺皮质激素细胞关键转录因子T-PIT（TBX19）与促性腺激素细胞关键转录因子SF-1（NR5A1），其细胞在线性降维空间中位于两个谱系之间，显示其处于一种中间状态。另一例垂体瘤（P14）被临床诊断为零细胞垂体瘤，与促性腺激素瘤聚类，提示其细胞来源可能是促性腺激素细胞。图2 所有肿瘤细胞及重要转录因子的表达在PCA图中的映射2）我们分离鉴定出了三种正常垂体内分泌细胞：生长激素细胞、催乳素细胞和促性腺激素细胞，首次获得这些成体垂体激素细胞类型的单细胞转录组图谱。与相应肿瘤细胞类型比较，我们全面鉴定了生长激素垂体瘤、促性腺激素垂体瘤和催乳素垂体瘤的肿瘤差异表达基因谱（图3A-3D）。生长激素瘤的差异表达基因以上调为主（76.1%, 283/372），而促性腺激素瘤的以下调为主（84.3%, 542/643）。生长激素瘤上调的基因中富集分泌相关基因如SCG3，可能与该肿瘤类型的功能亢进特征有关。促性腺激素瘤下调基因中包括LHB和GNRHR等激素相关基因，与该肿瘤类型往往功能沉默有关；下调基因中还富集细胞周期负向调控基因如CDKN2A，表明该肿瘤类型发生了细胞增殖失调。值得指出，研究鉴定出了新的垂体瘤相关基因，如AMIGO2，在生长激素瘤与促性腺激素瘤中表达显著增高（图3E)。图3 A-D，垂体瘤肿瘤细胞和相对应的正常细胞的差异表达基因（A-C）和GO分析（D）。E，垂体瘤肿瘤相关基因在所有细胞中的表达水平3）通过单细胞转录组分析，证实多激素垂体瘤中，多种激素相关基因及转录因子在单个细胞中共表达，未发现瘤内异质性（图4）。在侵袭性瘤中，也未发现明显的瘤内异质性。图4 PIT-1谱系垂体瘤和多激素垂体瘤中单细胞水平的激素相关基因表达4）单细胞多组学分析表明，即使是基因组拷贝数紊乱的垂体瘤，单细胞层次也具有基本一致的拷贝数变异模式，表明其为单克隆起源（图5A）。但我们也鉴定到了少量的瘤内基因组拷贝数变异异质性（图5B）。图5 P20（A）和P21（B）垂体瘤患者肿瘤细胞中的基因组拷贝数变异（CNV）情况总之，本研究首次从单细胞水平上对垂体瘤转录组和基因组进行了较全面分析，解析了瘤间与瘤内异质性，鉴定了新的垂体瘤相关基因，为阐释垂体瘤发病机理与发现治疗靶点提供了新的线索。北京大学生物医学前沿创新中心崔月利博士、博士生蒋振寰、博士后张书博士和北京天坛医院博士生李超为本文共同第一作者。北京大学未来基因诊断高精尖创新中心、生物医学前沿创新中心、生命科学学院汤富酬教授和文路副研究员，与北京天坛医院神经外科周大彪主任为该论文的共同通讯作者。该研究项目得到了国家自然科学基金委和北京大学未来基因诊断高精尖创新中心的支持。论文链接：https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article/doi/10.1093/neuonc/noab102/6256973

8月4日，中国科学技术大学生命科学与医学部周荣斌、江维教授团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作，在Science以“First Release”的形式在线发表题为“Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”的“Research Article”研究论文，报道了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-MSH在介导肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制中的关键作用。肿瘤诱导的免疫抑制是其逃避免疫监视和攻击的重要原因。靶向PD-1和CTLA-4等靶点的免疫检查点治疗（ICT）策略在一定程度上能够逆转肿瘤免疫抑制并取得了较好的治疗效果，但临床响应性还比较低，需要进一步揭示肿瘤免疫抑制机制并寻找新的免疫治疗靶点和策略。肿瘤患者经常遭受抑郁、恐惧、焦虑等精神或情感应激，且流行病学研究发现长期抑郁、压力会加速肿瘤的发展并削弱肿瘤免疫治疗的效果，表明神经系统及其介导的应激反应在肿瘤生长和免疫调控中发挥重要作用。下丘脑-垂体（HP）轴是神经内分泌系统的重要组成部分，也是机体感应应激反应的重要调节中枢。过去的研究发现HP可通过产生激素如促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和催乳素调节免疫反应。此外，在肿瘤患者中HP产生的雌激素、孕激素和糖皮质激素等一些下游激素或效应物显著升高，提示神经内分泌系统和HP轴可能调节肿瘤免疫，但是HP轴在肿瘤免疫中的作用及免疫系统感应肿瘤诱导的神经应激的机制尚不清楚。在该项研究中，研究人员通过构建不同的肿瘤模型（ICT抵抗的LLC和B16F10-GMCSF肿瘤以及敏感的MC38和MCA205肿瘤）来研究下丘脑-垂体轴在肿瘤免疫中的作用，发现荷瘤小鼠血清中α-MSH浓度显著升高，但垂体产生的其他激素如内啡肽、促甲状腺激素、催乳素、卵泡刺激素、黄体生成素等无显著差异。与此同时，研究人员发现荷瘤小鼠下丘脑室旁核（PVH）神经元被激活，并且垂体中叶负责编码α-MSH合成的蛋白POMC的表达也显著增强，表明肿瘤可促进下丘脑活化和垂体α-MSH产生。为了进一步研究POMC及其产物α-MSH在肿瘤免疫中的作用，研究人员利用立体定位注射腺病毒载体的的方式敲低垂体Pomc基因的表达，随后进行荷瘤实验。结果显示敲低垂体Pomc的表达能够显著抑制不同皮下肿瘤的生长。同时，在B16F10肺转移模型和LLC原位肿瘤模型中，敲低垂体Pomc的表达也能够显著抑制肺部转移灶数目和肺部结节数量。进一步研究人员发现敲低垂体Pomc表达能够增强抗肿瘤免疫能力，同时抑制髓系造血和肿瘤相关髓系细胞（MDSCs和TAMs等）的聚集。这些结果表明垂体来源的α-MSH通过诱导髓系造血和免疫抑制促进肿瘤生长。为了探究α-MSH通过何种受体参与调控肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制，研究人员检测了α-MSH的受体的表达情况，发现MC5R在骨髓造血前体细胞高表达。通过构建Mc5r全身或条件型缺陷小鼠进行荷瘤实验，研究人员发现Mc5r缺陷可以显著地增强抗肿瘤免疫并抑制不同类型肿瘤的发生发展。此外，Mc5r缺陷可以抑制肿瘤诱导的髓系造血。更为重要的是，不管是ICT敏感还是抵抗的肿瘤模型中，利用多肽抑制剂阻断MC5R均可抑制肿瘤生长，且MC5R多肽抑制剂与抗PD-1抗体联合使用可提高ICT的效率。最后，研究人员探讨了上述研究的临床相关性，发现非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性头颈癌（HNC）患者血清中α-MSH浓度显著升高并与外周血中的MDSCs比例呈正相关。论文链接：10.1126/science.abj2674