五氮化磷

点评 | 朱锦芳（NIH）2022年5月23日，上海交通大学基础医学院生化与分子细胞生物学系童雪梅教授课题组及其合作团队，上海市免疫学研究所李斌研究员课题组和复旦大学附属华山医院/脑科学转化研究院杨辉研究员，在Nature Metabolism杂志在线发表题为 Non-oxidative pentose phosphate pathway controls regulatory T cell function by integrating metabolism and epigenetics 的研究论文，揭示非氧化磷酸戊糖途径（非氧化PPP）对调节性T（Treg）细胞代谢模式及细胞功能的调控机制。Nature Metabolism同期发表伦敦帝国理工学院Margarita Dominguez-Villar博士为该研究撰写的News & Views特评，认为该文章发现非氧化PPP在Treg细胞活化和功能调控中的中心地位（a central regulator）。表达特征转录因子Foxp3的Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的CD4+ T细胞亚群，维持机体免疫系统稳态，防止免疫过激诱发自身免疫病。已知葡萄糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸分解代谢等都参与 Treg 细胞功能调控。PPP是一条不产生ATP的葡萄糖分解代谢途径，由生成NADPH的氧化PPP和产生5-磷酸核糖的非氧化PPP组成。非氧化PPP包括4个代谢酶催化的5步可逆反应，可以通过改变代谢物流向来满足细胞的功能需求。非氧化PPP是否参与免疫细胞如Treg细胞的代谢与功能调控尚不清楚。转酮醇酶TKT是非氧化PPP中催化两步可逆反应的代谢酶。童雪梅团队已发现TKT在肝脏、脂肪和肠道中调控糖脂代谢平衡的重要作用（Li M et al, Cancer Research, 2019 Tian N et al, Diabetes, 2020 Tian N et al, Cell Death & Disease, 2021）。在本研究中，研究人员通过构建Treg细胞特异性敲除TKT的小鼠模型，深入探究非氧化PPP是否和如何调控Treg细胞代谢及功能。他们研究发现，Treg细胞特异性敲除TKT的小鼠出生3周后发生严重自身免疫性疾病，并且在断奶之后相继死亡，其表型与缺失Foxp3基因的小鼠相似。进一步研究发现，敲除TKT在不影响Treg数目和转录因子Foxp3 水平的情况下，阻断Treg细胞的免疫抑制功能。为了排除炎症反应的影响，研究者根据Foxp3基因位于X染色体和雌鼠X染色体选择性失活的特点，构建了在同一只鼠中既有TKT缺失又有TKT正常表达的Treg细胞嵌合小鼠模型。该小鼠Treg细胞的转录组和表观遗传组分析表明，TKT缺失导致Treg细胞中87.9%的差异表达基因被下调，染色质可及性降低。这些被下调的基因几乎全部为效应性Treg特征性基因，表明非氧化PPP对调控Treg细胞免疫抑制功能是必需的。研究者进一步发现，TKT缺失导致Treg 细胞NADPH 减少和氧化应激增加，葡萄糖进入线粒体氧化减少，脂肪酸氧化增加，氨基酸分解代谢显著增强，分解代谢重构使线粒体功能受损。同时，被氧化应激和线粒体损伤诱发的还原性TCA循环使α-酮戊二酸/琥珀酸及α-酮戊二酸/富马酸比率降低，DNA甲基化增加，抑制Treg细胞特征性功能基因表达，导致其免疫抑制性功能丧失。文章也发现非氧化PPP中的另外一个代谢酶——转醛醇酶（TAL），对维持效应性Treg特征性功能基因表达也不可或缺。此外，在自身免疫性病人外周血 Treg细胞中，TKT水平显著降低。综上所述，此研究首次揭示非氧化PPP对于调控Treg细胞中糖、脂和蛋白质分解代谢稳态、维持代谢物依赖的表观遗传修饰和功能基因表达有关键作用，即非氧化PPP可以通过整合三大营养物质代谢和表观遗传修饰控制Treg细胞功能。这项研究将为通过调控Treg功能防治自身免疫性疾病和其它免疫相关疾病提供新策略新手段。非氧化 PPP 通过整合代谢组和表观遗传组调控Treg细胞功能上海交通大学医学院博士生刘琪、阿拉巴马大学伯明翰分校博士生朱方明和上海市免疫学研究所博士生刘鑫男是该研究论文的共同第一作者。此项研究得到复旦大学生物医学研究院叶丹研究员、海军军医大学附属长征医院风湿免疫科徐沪济主任、上海交通大学附属仁济医院沈南主任、上海交通大学基础医学院徐天乐教授、清华大学药学院胡泽平研究员、阿拉巴马大学伯明翰分校胡晖教授等合作实验室的大力协助。通讯作者为童雪梅教授、李斌研究员和杨辉研究员。专家点评朱锦芳Jeff Zhu (Chief, Molecular and Cellular Immunoregulation Section, NIH)调节性T细胞（Tregs）在维持免疫耐受和免疫稳态中发挥关键作用，并且参与调节感染和癌症中的各种免疫反应。一方面，Treg功能的丧失通常与自身免疫和过度炎症有关；另一方面，肿瘤微环境中激活的Treg往往会抑制肿瘤免疫。因此，了解Treg的产生、激活及其获得抑制性功能的机制不仅将拓展基础免疫学认知，而且将为各种免疫相关疾病提供新颖有效的临床疗法。不同的代谢途径在控制Treg和效应性辅助型CD4+ T（Th）细胞的发育和分化中作用不同。经典观点认为，Tregs更倾向于脂肪酸氧化，而效应Th细胞主要利用葡萄糖作为能量来源。在本项工作中，童雪梅团队及其合作实验室共同发现，非氧化磷酸戊糖途径（非氧化PPP）在控制Treg细胞激活和抑制功能中起着关键作用。非氧化PPP是葡萄糖分解代谢的一个分支，它在Treg和效应性Th细胞中的功能尚不清楚。令人惊奇的是，在Treg中敲除非氧化性PPP中的重要酶—转酮醇酶（TKT），小鼠会产生致死性自身免疫病。Treg细胞特异性 TKT 缺失导致其失去免疫抑制功能，却不影响其发育和Foxp3蛋白表达。机制上，童雪梅及其合作团队发现TKT缺失诱导线粒体氧化应激和还原性TCA循环，导致α-酮戊二酸（α-KG）水平降低。α-KG作为重要的表观遗传辅助因子，能调控组蛋白和DNA去甲基化酶的功能。TKT缺失时，Treg中众多基因的DNA甲基化增加，染色质可及性下降。并且，α-KG补充能够改善由Treg特异性TKT 缺失引起的自身免疫反应。此外，在临床自身免疫性疾病患者外周血Treg中，TKT水平被下调。Treg获得抑制功能需要被激活，TKT缺失诱发的自身免疫反应是由活化Treg特征性基因表达减少所导致的。由于Treg细胞群体的异质性，单细胞分析可以为TKT如何调节Treg激活和表观修饰提供一个更清晰的解释。然而，该研究发现在大约1000个激活态Treg特征基因中，只有124个受到TKT缺失的影响，却诱发了显著的小鼠自身免疫病表型，表明这个小的基因群体包含对Treg功能至关重要的效应分子，例如IL-10和TIGIT等。因此，本项研究发现令人印象非常深刻。本项工作不仅促进我们全面认识Treg细胞激活和功能的机理，而且在未来治疗人类疾病方面具有潜在重要转化价值。原文和特评链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00575-z，https://www.nature.com/articles/s42255-022-00574-0

近期，中科院宁波材料技术与工程研究所“结构与功能一体化陶瓷”研发团队的刘丽红和黄庆，成功实现低温常压下制备高质量氮化物荧光粉，并在8月份通过材料荧光特性测试。 　　氮化物荧光粉是LED(发光二极管)不可或缺的重要材料体系。据黄庆介绍，该项新技术将微波功率转变为热能，实现整体加热。相较传统气压合成方法的高温(1700℃～2000℃)和高压(1～10个大气压)条件，微波合成法能在常压和1600℃以下实现相同的合成结果。低温合成使荧光粉光学性能大幅提高，工业节能可达80%以上。 　　另外，在相同反应温度下获得的荧光粉量子效率，微波法与传统气压法相比提高1.6倍。在荧光粉产率上，一般气压炉一天只能生产100克左右，而微波法可以达到几十公斤量级。新技术还可实现材料大区域零梯度均匀加热，且升温速度快、合成时间短，有利于获得粒径分布均匀的粉体。

科技部网站消息，2012年8月29日，科技部发展改革委发布“关于印发海水淡化科技发展‘十二五’专项规划的通知”。“十二五”期间，海水淡化装备制造的产值将达到375～500亿元，但依然面临核心设备国产化问题。 　　“规划”中显示，到2030年我国沿海地区年缺水量将达到214亿立方米。依靠科技支撑，海水淡化是解决我国水资源短缺的重要途径和战略选择。“十一五”时期，我国的海水淡化能力以每年近70%的速度增长，截止2011年9月，全国海水淡化总规模已达日产66万吨规模。预计到2015年，我国海水淡化能力可望达到每日220～260万吨，较目前增加3-4倍。 　　随着淡化能力的增加，“十二五”期间，海水淡化装备制造的产值将达到每年75～100亿元，如果将淡化工程运营、供水管网建设等相关产值一并计算，总产值还将成倍增加，产业规模十分显著。 　　海水淡化科技发展“十二五”专项规划明确列出我国面临的机遇和挑战。我国海水淡化整体技术水平与世界先进水平还有较大差距。据统计，我国已经建成的16个万吨级以上的海水淡化工程中，自行建设的仅占25%(4个)。在“十一五”期间取得了部分关键设备国产化成果，但在我国自行建设的工程中，核心设备有相当比例来自国外，如能量回收装置关键设备、反渗透海水淡化膜产品、低温多效蒸馏海水淡化技术等均与国际先进水平有较大差距，存在竞争力明显不足的情况。并且国外公司凭借低价销售、与国内合资建厂等方式，继续抢占我国未来海水淡化市场份额，以期长期保持垄断之势。 　　关键设备制造工艺集成度不高，装备成套化不够，国产化率低，也是目前面临的问题之一。我国从事海水淡化设备制造和工程成套的企业普遍存在创新能力不强，产业规模较小的问题，海水膜组器、能量回收装置和海水高压泵等反渗透关键设备仍需要国外进口；热法海水淡化的核心材料和关键设备，如海水蒸发器、冷凝器及蒸汽喷射器等于世界先进水平也存在较大差距。这些因素严重制约了我国海水淡化技术的产业化过程。 　　此外，大型海水淡化装置加工制造及运行维护的工程实践的缺乏、海水淡化标准体系及政策法规建设相对滞后、巨大的国际竞争压力都成为目前面临的挑战。 　　针对目前取得的面临的挑战以及已经取得的成果，“规划”中明确指出“十二五”期间的海水淡化科技发展指标： 　　此外，“规划”中显示，“十二五”期间，膜法和蒸馏法在未来较长时间内仍将是海水淡化的两个主流工艺，提高单机规模和降低淡化成本是其重要的发展方向。未来海水淡化产业规模在较长时间内仍将处于快速增长期，预计到2015年全球海水淡化市场规模将会达到700～900亿美元，中东地区将是未来20年国际海水淡化市场增长最快的地区。 科技部发展改革委关于印发海水淡化科技发展“十二五”专项规划的通知 　　各省、自治区、直辖市、计划单列市科技厅(委、局)、发展改革委，新疆生产建设兵团科技局、发展改革委，各有关单位： 　　为进一步贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，指导和推进全国海水淡化科技发展与创新，支撑海水淡化产业发展，科技部、发展改革委组织编制了《海水淡化科技发展“十二五”专项规划》。现印发你们，请结合本地区、本行业实际情况，做好落实工作。 　　附件：海水淡化科技发展“十二五”专项规划.pdf 　　科学技术部 国家发展和改革委员会 　　2012年8月14日