霍香酮醇

喹噁啉类药物的危害及检测目的喹噁啉类药物是一类化学合成类的抗菌促生长剂，它们的基本结构是喹噁啉-1,4-二氧化物，即喹噁啉环。主要包括喹乙醇、卡巴氧、喹喔啉、喹赛多、喹多辛、西诺喹多、德那资多（肼多司）、乙酰甲喹和喹烯酮等药物。研究表明，喹噁啉类药物对DNA致突变、致损伤，破坏细胞抗氧化作用系统，可以引起细胞自由基的产生，导致细胞DNA发生氧化性损伤，还会引起细胞周期阻滞和细胞凋亡。传统喹噁啉类药物喹乙醇和卡巴氧，由于其对人体危害最/大，世界各国和国际组织对这两种兽药制定了严格的残留限量规定。欧盟1998年发文禁止喹乙醇和卡巴氧在食品动物生产中作为促生长添加剂使用。2020年我国生效实施的GB 31650-2019《食品安全国家标准食品中兽药zui/大残留限量》中规定了猪肌肉和猪肝脏组织中喹乙醇残留标志物的zui/大残留限量。同年我国农业农村部公告第250号规定卡巴氧及其盐、酯为食品动物中禁止使用的药品。但是，这些药物在生产实践中被大量地非法使用或滥用，其残留对消费者健康造成了巨大的潜在威胁。喹乙醇和卡巴氧进入动物体内后，能够在短时间内代谢成十多种产物，研究表明，3-甲基-喹噁啉-2-羧酸（MQCA）是喹乙醇在动物体内代谢后的主要产物，喹噁啉-2-羧酸（QCA）是卡巴氧在动物体内代谢后的主要产物，且该产物在动物体内滞留时间较长，因其含量与总残留关系稳定，所以将MQCA定为喹乙醇在动物体内代谢的残留标示物，将QCA定为卡巴氧在动物体内代谢的残留标示物。本文阐述了如何将卡巴氧、喹乙醇及代谢物从样品基质中分离提取出来，并经过净化后，转化成液质联用仪可以检测的形式。以提取、净化为重点，依据国标GB/T 20746-2006，为检测人员和相关领域研究人员提供一定的参考。检测项目：卡巴氧、脱氧卡巴氧、喹噁啉-2-羧酸（QCA）、3-甲基-喹噁啉-2-羧酸（MQCA）应用范围：牛、猪肝脏和肌肉液相色谱-串联质谱法方法原理：卡巴氧：用乙腈+乙酸乙酯（1+1）溶液提取肌肉和肝脏组织中的卡巴氧，提取液经正己烷脱脂后，旋转蒸发至干，残渣用甲酸（0.1 %）+甲醇（19+1）溶液溶解。样液供液质测定，内标法定量。脱氧卡巴氧、QCA、MQCA：用甲酸溶液消化试样，使组织中天然存在的酶失活，然后加入蛋白酶水解，盐酸酸化，离心过滤后，过Oasis MAX固相萃取柱或相当者净化。先用二氯甲烷洗脱脱氧卡巴氧，再用2 %甲酸乙酸乙酯溶液洗脱QCA和MQCA，氮气吹干洗脱液，残渣用甲酸+甲醇（19+1）溶液溶解，样液供液质测定，内标法定量。 前处理仪器：固相萃取装置；氮气浓缩仪；液体混匀器；分析天平（感量0.1 mg和0.01 g）；真空泵；均质器；移液器（10 μL～100 μL和100 μL～1000 μL）；聚丙烯离心管（50 mL具塞）；pH计（测量精度±0.02 pH单位）；低温离心机（可制冷到4 ℃）；玻璃离心管（15 mL）。检测仪器：HPLC-MS/MS+ESI源试样制备与保存将牛、猪肝脏和肌肉组织样品充分搅碎，均质，分出0.5 kg作为试样，置于清洁样品容器中，密封，并做上标记。将制备好的试样于-18 ℃以下保存。前处理方法1. 卡巴氧的前处理步骤称取5 g试样（精确至0.01 g），置于50 mL聚丙烯离心管中，加入5 g中性氧化铝，加入25 mL乙腈+乙酸乙酯（1+1）溶液，于液体混匀器上充分混合5 min，以5000 r/min离心5 min，将上清液移取至另一干净的50 mL离心管，加入10 mL正己烷到管中，振荡2 min，以5000 r/min离心5 min，弃去上层正己烷，将下层清液转移至150 mL鸡心瓶中。加入25 mL乙腈+乙酸乙酯（1+1）溶液，重复提取一次，正己烷除脂后合并两次提取液于同一鸡心瓶中，加入一定量的喹噁啉-2-羧酸-d4（QCA-d4）标准溶液，使其浓度为2.0 ng/g，40 ℃水浴减压旋转蒸发至干。准确加入1.0 mL 0.1 %甲酸-甲醇（19+1）溶液溶解残渣，过0.2 μm滤膜后，供液质测定。2. 脱氧卡巴氧、喹噁啉-2-羧酸、3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的前处理步骤称取5 g试样（精确至0.01 g），置于50 mL聚丙烯离心管中，加入10 mL 0.6 %甲酸溶液，混匀后，置于（47±3）℃振荡水浴中振摇1 h；先加入3 mL1.0 mol/LTris溶液混匀，再加入0.3 mL 0.01 g/mL蛋白酶水溶液，充分混匀后，置于（47±3）℃振荡水浴中酶解16 h～18 h。加入20 mL 0.3 mol/L盐酸溶液，振荡5 min，在10 ℃以5000 r/min离心15 min，上清液过滤。将滤液移入Oasis MAX固相萃取柱（3 mL甲醇和3 mL水活化）中，待样液全部流出后，用30 mL 0.05 mol/L乙酸钠-甲醇（19+1）溶液淋洗固相萃取柱，真空抽干15 min。在一支干净的玻璃管内加入一定量的喹噁啉-2-羧酸-d4（QCA-d4）标准溶液，使其浓度为2.0 ng/g，再用4×3 mL二氯甲烷将脱氧卡巴氧洗脱至管内，在45 ℃用氮气浓缩仪吹干。固相萃取柱再用3×3 mL甲醇、3 mL水、3×3 mL 0.1 mol/L盐酸溶液和2×3 mL甲醇-水（1+4）溶液分别淋洗，真空抽干15 min，然后用2 mL乙酸乙酯再淋洗固相萃取柱，弃去全部淋出液，最后用3 mL 2 %甲酸乙酸乙酯溶液洗脱喹噁啉-2-羧酸（QCA）和3-甲基-喹噁啉-2-羧酸（MQCA）到上述吹干的试管中，在45 ℃用氮气浓缩仪吹干。准确加入1.0 mL 0.1 %甲酸-甲醇（1.标准物质分别用甲醇配制成100 m-d4）同位素内标进行回收率的校正，也可以配合使用各个化合物相对应的同位素内标。

可烯醇化酮的α-羟胺化反应一、以苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应以苯乙酮或苯丙酮为底物，在高效、多功能流动化学工艺平台进行了α-氯亚硝基衍生物原位制备、底物拔氢、α-羟胺化反应、硝酮中间体酸解、产物分析、液液分离、环戊酮骨架循环套用的整个流程（下图）。该连续流工艺平台实验室和放大规模反应单元采用的是康宁 LowFlow Reactor 和G1反应器，康宁反应器无缝放大的技术优势是该反应进一步扩大产能的保障。图7. 苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应连续流反应体系底物苯乙酮/苯丙酮与LiHMDS进入反应模组I在0℃、1 min停留时间条件下完成拔氢反应。反应液与发生器II中生成的 1-氯-1-亚硝基环戊烷进入反应模组II在0℃、1 min停留时间条件下发生亲电胺化反应。所得反应液中的硝酮中间体与盐酸进入反应模组III在60℃、1 min停留时间条件下发生酸解，原料转化率分别为70%（苯乙酮）和98%（苯丙酮），产物分离收率分别为62%（苯乙酮）和90%（苯丙酮）。表8. 产物收率随时间和温度变化曲线值得一提的是，在反应釜条件下，如果以一级酮（苯乙酮）为底物，即便将反应温度冷却至-78℃，反应生成的硝酮中间体还是更容易与原料烯醇负离子质子交换，进一步反应后只能得到46%的二胺化杂质。而在连续流工艺条件下，得益于物料的快速混合效果、低返混以及局部化学计量的精准控制，有助于得到目标产物，避免二胺化杂质的产生（下表）。对比典型的间歇釜反应条件（-78℃），在连续流工艺中，亲电胺化反应可以在更温和的反应温度（0℃）中进行，同时避免物料分解并在停留时间1分钟内达到几乎定量的转化。但不建议尝试高于0℃的反应条件以进一步减少停留时间，这可能会导致堵塞或物料的爆炸性分解。反应模块III的出料口集成了Zaiput高效液-液分离器在用来在线自动分离水相和有机相，水相中基本为纯的目标产物的盐酸盐，有机相中主要为环戊酮骨架。对有机相进一步处理以回收环戊酮，可转化为环戊酮肟，分离收率83%。环戊酮骨架的循环利用，使整个工艺更加绿色环保。Zaiput 液-液分离器是康宁在中国独家代理的在线分离仪器。是由MIT孵化出来的新型专利技术，可取代传统萃取技术。 二、扩展实验维持反应器设置不变，尝试了包括苯乙酮在内的22个底物，原料转化率和产物分离收率列于下表：实验结果讨论本通过独特、高效、可放大的连续流平台，可实现从可烯醇化酮和α-氯亚硝基化合物1a以高分离收率制备α-羟胺化酮化合物库。对高附加值的α-羟胺化酮中间体的生产可以实现工业化生产。分别以一级、二级和三级酮类化合物为原料制备了22个α-羟胺化酮化合物，为几种医药中间体 （包括世卫组织必需品和短缺药物）的生产开辟了道路。本项研究充分体现了连续流工艺的主要优点包括：高效的传热、传质系数，在线分析的集成、很少的占地面积等。反应平台保持了紧凑和高度集成的反应器设计（包括辅助设备在内小于2平方米）。连续流工艺条件下毒性和有潜在爆炸风险的化合物的原位制备和消耗使反应对环境的影响大大降低，对绿色合成技术延伸与拓展具有显著的参考意义！Reference：Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336

记者昨从江苏省质监局获悉，今年以来，江苏省已抽查地产食品58类7486批次，平均合格率98%，较去年同期上升0.9个百分点。其中，酱油、乳制品、糖、婴幼儿配方乳粉、粽子、啤酒等30类食品抽查合格率均为100% 抽查不合格的食品主要有速冻食品、食醋、调味料、冷冻饮品、糕点、纯净水等。目前，相关企业均已被责令限期整改。 　　“明水”饮用水菌落总数超标520倍 　　【数据】抽查纯净水782批次，合格721批次，合格率90.9%。 　　【分析】纯净水的问题集中在桶装水。桶装水的桶重复使用受污染的较多，部分产品微生物含量超标。其中，有49种纯净水产品的菌落总数超标，10种产品的霉菌和酵母超标，1种产品的大肠菌群超标。南京明水科技发展有限公司生产的序源序化生态饮用水，菌落总数超标520倍。 　　6种糕点铝含量超标 　　【数据】抽查糕点产品573批次，合格556批次，合格率97%。 　　【分析】有6种产品的铝含量超标，主要是企业在生产过程中过量添加了明矾作为蓬松剂。其中，海安县香利得食品厂、南通鑫益食品厂生产的桃酥的铝含量分别超过标准规定的3.7倍、3倍。 　　有5种产品的菌落总数超标、1种产品的霉菌含量超标。其中，苏州市相城区湘城钱建明食品厂生产的钱鹤鸣牌松子枣泥湘城麻饼、常熟市尚湖镇王庄康乐食品厂生产的宫廷桃酥，菌落总数分别超标7.3倍和3.3倍 张家港市溢香楼食品厂生产的毛永健牌云片糕，霉菌含量超标2.7倍 阜宁清沟食品有限公司生产的阜宁大糕，菌落总数、大肠菌群分别超标2.4倍和1.4倍。 　　有4种产品违规或过量添加糖精钠。其中，盐城市亭湖区伍佑正华食品厂生产的圣易享牌糖麻花，糖精钠含量达到0.49g/kg，而标准规定不得检出。 　　“金泽园”老冰棍大肠菌群超标5.3倍 　　【数据】抽查冷冻饮品31批次，合格29批次，合格率93.5%。 　　【分析】徐州市贾汪区金泽园冷食厂生产的老冰棍的菌落总数、大肠菌群含量分别超过标准规定的2.4倍、5.3倍 镇江市丹徒区乳品饮料厂生产的大赤豆棒冰，菌落总数、大肠菌群含量分别超过标准规定的1.5倍、5.3倍。 　　“洋友”小醉仙酒精度远低于明示值 　　【数据】抽查白酒257批次，合格251批次，合格率97.7%。 　　【分析】有4种产品的酒精度不符合产品明示值。其中，宿迁市宿城区洋河镇福酒酒业有限公司生产的“洋友”牌小醉仙酒，酒精度仅为35.5(%vol)，远远低于企业明示标准规定的46±1.0(%vol)，且其总酯(以乙酸乙酯计)、固形物、乙酸乙酯等指标含量均不符合标准要求。 　　西服不锈钢制品木家具质量问题多 　　本报讯(记者 邹伟)记者昨从省质监局获悉，今年以来，我省已抽查地产工业产品174类9207批次，合格8932批次，平均合格率97%，较去年同期上升0.8个百分点。 　　对于市民日常生活经常接触的日用消费品，质监部门共抽查了车用汽油、电源、电子计价秤、防盗保险柜、胶鞋、灭火器、吸油烟机、配套床上用品、乙醇汽油、电风扇、儿童服装、儿童化妆品、童鞋、蚊香、卫生杀虫剂等63类3027批次，合格2915批次，平均合格率96.3%。 　　其中，抽查的车用汽油、乙醇汽油、电子计价秤、防盗保险柜、电风扇、儿童服装、儿童化妆品、童鞋等38类产品质量较好，合格率均为100%。抽查的西服、不锈钢制品、木家具存在较多质量问题。 　　西服产品抽查23批次，合格20批次，合格率87%。存在的主要问题是，有3种产品的覆粘合衬部位剥离强度达不到标准要求，有2种产品的面料纤维含量与明示不符。 　　不锈钢制品抽查68批次，合格61批次，合格率89.7%。存在的主要问题是，产品的化学元素含量、抗拉强度达不到标准要求，部分产品存在内部气泡和残余缩孔。 　　木家具产品抽查793批次，合格743批次，合格率93.7%。存在的主要问题是，有22种产品的甲醛释放量超标。其中，苏州市相城区太平宏烨家具厂生产的活动柜，甲醛释放量超过标准规定的4.6倍。另有17种产品的木工要求指标不合格 5种产品的力学性能不合格 3种产品的表面理化性能不合格。 　　目前，产品抽查不合格的企业均已被责令限期整改。其中，绝大多数企业已完成整改并复查合格。