那格列钒

自然界中的生物视觉系统因其多样化的功能引人注目，尤其是具有非凡视觉能力的复眼系统，如宽阔的视场角和强大的运动跟踪能力，在机器视觉的实际应用中具有巨大的潜力。当前制造复眼系统通常采用可变形电子技术，然而该技术面临包括全局形变的复杂性、应力稳定性、几何限制、以及光学组件与探测器单元之间不匹配的潜在问题，因此开发一体化的人工复眼系统并将其集成到自主平台如机器人或无人机上实现特定的视觉功能极具挑战性。近期，香港科技大学范智勇教授团队开发了一种独特的针孔复眼（PHCE）系统，该系统集成了3D打印的蜂窝状光学结构和半球形的全固态高密度钙钛矿纳米线（PNA）光电探测器阵列。这种无透镜的针孔结构（PHA）可以根据底层图像传感器的需求，设计制备出任意布局。该团队通过对比光学模拟和成像结果验证了该视觉系统的关键特性和功能，包括超宽视场、精准的目标定位和运动跟踪能力。该团队进一步演示了PHCE系统在无人机上的功能集成，使其能够跟踪地面上的四足机器人。这种独特的空中-地面协作机器人互动展示了PHCE系统在未来多机器人协作和机器人群技术开发中的潜在应用前景。相关工作以“An ultrawide field-of-view pinhole compound eye using hemispherical nanowire array for robot vision”为题发表于国际顶级学术期刊《Science Robotics》，并当选当月封面文章。香港科技大学电子与计算机工程系博士后周宇、孙梽博和博士研究生丁宇宬为文章共同第一作者，香港科技大学电子与计算机工程系讲席教授范智勇为文章通讯作者。该工作得到了香港研究资助局项目、粤港澳联合实验室项目、科学探索奖以及中银香港科技创新奖的大力支持。图1. PHCE及其集成组件的示意图和图像。(A)PHCE整体结构示意图。(B)PHCE系统的剖视图。(C)半球形多孔氧化铝膜中钙钛矿纳米线的横截面电镜图像和宏观照片。(D)强盗蝇眼的宏观照片。(E)安装在印刷电路板上的PHCE系统的侧视照片。(F)相邻针孔单元的横截面示意图。(G) 不同小眼间角下针孔像素数量与整体视场角的相对关系。(H)单个针孔和针孔阵列角度依赖的归一化强度分布。要点：研究者受到昆虫（例如强盗蝇）复眼独特几何结构的启发，设计了蜂窝状的针孔阵列，通过光学计算和模拟仿真优化了有限像素数下的接受角Δφ、小眼间角ΔΦ，确定了对应针孔的最佳长度直径比，可以消除相邻小眼之间的盲区并减少光效率损失。研究者使用摩方精密面投影微立体（PμSL）光刻3D打印技术（nanoArch® P140，精度：10 μm）制备了对应几何参数的针孔阵列，并与半球壳的凸面共形，原料为光敏树脂。由于高打印自由度和简化的结构，上述针孔阵列的参数可以很好地设计和协调，以满足对应图像传感器的需求。图2. 钙钛矿纳米线光电探测器的性能。(A)多孔氧化铝膜中不同钙钛矿纳米线的光致发光光谱。(B)不同组分钙钛矿纳米线的X射线衍射光谱。(C)单像素纳米线光电探测器各部分能级关系。(D)单像素探测器的时间依赖开/关光响应。(E)单像素光电探测器的光强依赖光电流密度和响应度。(F)未封装单像素光电探测器的工作稳定性。要点：钙钛矿纳米线是在氧化铝纳米通道内以铅纳米线作为前驱体之一生长的，未完全消耗的铅与钙钛矿形成接触，在除去基底后，通过热蒸镀的方式制备凹球面的铟电极，研究者使用PμSL 3D打印技术制备了与半球壳凹面共形的掩膜版。氧化铝多孔结构为钙钛矿材料提供了天然的封装，提高了器件的工作性能。通过调节钙钛矿中的卤素和金属元素，PNA光电探测器感测区域可以从可见拓展到近红外。在弱光下，探测器的响应度可达到2.9 A/W，随着光照强度的增加，光电流增加而响应度减小。此外，未封装的器件在常规环境中存放 10 个月后，仍保持超过80%的原始光电流数值。图3. PHCE系统的成像能力。(A)测量装置的示意图。(B)半球形成像系统的视场测量。(C)捕获的圆形图案图像。(D)捕获的十字和三角图案图像。要点：研究者集成了由121个小眼构成的单目复眼系统，半球形的几何结构赋予整个系统约140°的大视场角。PHCE系统能够在广阔的视场内成像。由聚光灯生成的圆形、十字和三角图案可以被PHCE系统准确捕获并成功识别。上述实验成像效果与模拟仿真结果高度吻合。图4. PHCE系统的目标定位和无人机运动跟踪。(A)包含两个 PHCE 的双目视觉系统照片。(B)双目视觉系统的工作原理。(C)在3D空间中移动点光源的空间位置和生成的移动路径。(D)无人机运动跟踪的工作原理。(E)安装在无人机上的PHCE照片。(F)-(H)光源和无人机移动期间的相对位置照片以及由无人机上的PHCE捕获的相应图像。要点：为了精确定位点光源在3D空间移动轨迹，研究者进一步构建了基于一对PHCE（分别具有37个小眼）的双目复眼系统，其中两个PHCE之间的角度固定为60°，整体视场增加到220°。双目系统可将整个区域可以分为三部分，即盲区、运动检测区和精确定位区。双目复眼捕获运动光源在不同位置的图像，研究者可以解析这些位置并重建其在3D空间中的运动轨迹。由于PHCE系统出色的角度选择性，研究者进一步将其安装在可编程的商业无人机上，实现了对载有点光源的四足机器人运动的实时定位和追踪。综上所述，受到昆虫复眼系统的启发，研究者设计并制造了一种独特的针孔复眼系统，具有广阔的视场、精确的目标定位和动态运动跟踪能力。通过进一步改进和技术升级，包括缩小设备尺寸、增加小眼数量、提高成像分辨率和响应速度，该复眼系统有望实现在智能光电传感和机器人技术领域的广泛应用。

全球医药研发领域， 各种新疗法新技术不断涌现，“中国创新”实力早已不容小觑。伴随着国家各类医药政策的扶持和资本的孵化，中国生物医药创新迎来了新的历史机遇。大量生物医药企业如雨后春笋般地涌现，但与此同时，不断繁荣发展的背后也面临着产品同质化问题，热门靶点赛道扎堆等现象严重，如何差异化的从源头创新布局生物医药，以满足临床未被满足的需求，从而快速推动生物医药产业的发展。为此，2021BRD中国(北京)生物药创新开发大会，将于北京丰大国际酒店、12月4-5日举办，届时将邀请众多生物医药行业领域知名大咖，网罗最新、最热门细胞免疫/基因治疗/抗体药/ADC/mRNA 相关领域最新的药物研究进展、研发格局、技术难点案列拆解， 诚邀您共襄盛会。2021BRD限量报名注册：第1步：扫描下方二维码立即注册参会报名 ↓第2步：请务必完成第1步后，添加下方客服小雅的微信拉您进群会议详情，赞助参展、主题演讲咨询：13764316839大会名称：2021BRD中国(北京)生物药创新开发大会 大会时间：2021年12月4-5日大会地点：北京丰大国际酒店主办单位：上海勇兮信息咨询有限公司本次大会特别提供了展位、演讲、彩页等宣传展示方案详情请咨询主办方大会议程12月4日09:00-09:30生物制药企业创新药的机会和挑战：BsAb周新华，嘉和生物药业有限公司总裁,首席科学家09:30-10:00肿瘤免疫治疗药物现状及未来发展前景田文志，宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司创始人、董事长兼总经理10:00-10:30主题待定张文军，广州爱思迈生物医药科技有限公司创始人10:30-11:00茶歇11:00-11:30新一代靶向CTLA4抗体药ONC-392研发历程方显锋，广州昂科免疫生物技术有限公司总经理11:30-12:00圆桌讨论 新一代抗体药的开发趋势，差异化临床策略？12:00-13:30午餐13:30-14:00 肿瘤靶向融合蛋白的研发与案例张海洲，博际生物医药科技(杭州)有限公司CEO14:00-14:30主题待定欧阳雪松，北京诺诚健华医药科技有限公司生物副总裁14:30-15:00计算机辅助的大分子药物智能设计与开发 靳照宇，明济生物制药（北京）有限公司创始人&CEO15:00-15:30茶歇15:30-16:00Cell-based Relative Potency Assay Development, Optimization and Validation刘莉，亿一生物QC 总监16:00-16:30非阻断性CTLA-4抗体的肿瘤免疫治疗机制刘庆浩，北京加科思新药研发有限公司抗体部总监16:30-17:00主题待定潘秀颉，北京免疫方舟医药科技有限公司 CSO09:00-09:30主题待定王立群，星奕昂生物，创始人兼CEO09:30-10:00主题待定苗振伟， 杭州英百睿生物医药有限公司，CEO10:00-10:30生命科学前沿应用系列-细胞治疗研发徐雍羽，珀金埃尔默，市场开发经理10:30-11:00茶歇11:00-11:30单细胞测序助力细胞治疗药物和临床开发范珏 ，新格元生物科技， 生信与数据中心高级副总裁11:30-12:00圆桌讨论：细胞免疫疗法竞争制胜的法宝、研发趋势、商业化挑战12:00-13:30午餐13:30-14:00 通用型CAR-T细胞技术策略及实体瘤临床实践尚小云，苏州茂行生物科技有限公司，CEO14:00-14:30主题待定碧迪医疗14:30-15:00新型STAR-T细胞治疗产品的开发和临床应用赵学强，华夏英泰（北京）生物有限公司，联合创始人CEO15:00-15:30茶歇15:30-16:00新冠疫情后细胞治疗在肺纤维化等器官纤维化领域的治疗机遇张宇，中源协和细胞基因工程股份有限公司，副总经理兼CSO16:00-16:30细胞治疗产品的CMC挑战齐菲菲，北京艺妙神州医药科技有限公司 ，联合创始人&CTO16:30-17:00实体肿瘤的免疫细胞治疗技术叶真龙，北京细胞治疗集团有限公司，总裁17:00-17:30主题待定杨月峰，北京景达生物科技有限公司，首席科学官联合创始人12月5日09:00-09:30主题待定 回爱民，复星医药全球研发总裁兼首席医学官09:30-10:00理想的新冠疫苗开发策略 吴克，武汉博沃生物科技有限公司CEO10:00-10:30mRNA疫苗研发经验分享 童浩萱，智源信使CEO10:30-11:00茶歇11:00-11:30一种新型冠状病毒融合蛋白疫苗研究进展胡振湘，珠海市丽珠单抗生物技术有限公司副总经理11:30-12:00圆桌讨论：新冠疫苗快速产业化挑战与解决思路讨论嘉宾：吴克，武汉博沃生物科技有限公司CEO 童浩萱，智源信使CEO 胡振湘，丽珠生物副总经理 莘春林, 康希诺生物股份公司副总裁12:00-13:30午餐13:30-14:00 圆桌讨论:ADC药物创新发展之路14:00-14:30第四代抗体偶联药物特点和未来展望 蔡家强，苏州宜联生物医药有限公司联合创始人及 CSO14:30-15:00下一代抗体药物偶联的创新热点黄长江，烟台迈百瑞有限公司，首席科学官15:00-15:30茶歇15:30-16:00ADC药物的开发进展与挑战 秦刚,苏州启德医药董事长兼首席执行官16:00-16:30主题待定 黄云生 ，杭州爱科瑞思生物医药有限公司研发副总裁09:00-09:30重组人P53腺病毒注射液的临床应用与经验分享 李定纲，北京陆道培血液病医院执行院长、北京陆道培肿 瘤中心09:30-10:00新型碱基编辑器的开发和应用 毕昌昊， 中国科学院天津工业生物技术研究所，研究员10:00-10:30治疗类生物制品种微生物应用与控制 史新昌，中国食品药品检定研究院，研究员10:30-11:00茶歇11:00-11:30iPS来源的胰岛小体治疗I型糖尿病 顾雨春，英国阿斯顿大学再生医学所所长，呈诺医学创始 人兼CSO11:30-12:00基因治疗中的基因表达调控董文吉，中吉智药生物技术有限公司创始人，首席科学家12:00-13:30午餐13:30-14:00溶瘤II型单纯疱疹病毒研发策略与新进展 王汉明，武汉滨会生物科技股份有限公司，副总经理14:00-14:30基于合成基因线路编程的溶瘤病毒的研发 刘乙齐，北京合生基因科技有限公司，研发总监14:30-15:00个性化人体活细胞药物的中国产业路径 余学军，华道（上海）生物医药有限公司董事长兼总经理15:00-15:30茶歇15:30-16:00主题待定待定16:00-16:30肿瘤治疗性DNA疫苗进展 齐海龙，诺未科技（北京）有限公司首席技术官2021BRD限量报名注册：第1步：扫描下方二维码立即注册参会报名 ↓第2步：请务必完成第1步后，添加下方客服小雅的微信拉您进群会议详情，赞助参展、主题演讲咨询：13764316839

外泌体和其他细胞外囊泡 (sEVs) 提供了一种特殊的细胞间交流方式。miRNA是高度保守的非编码小分子RNA。有的miRNA滞留细胞内，通过沉默目的mRNA来参与细胞自身重要生理功能的调控，而有的 miRNA能被分泌出去 ，包裹进具有脂质双层膜结构的外泌体里，被其他细胞吸收，从而介导不同细胞和组织间的信号交流和协调【1-3】。一直以来，外泌体/细胞外囊泡及其分泌的miRNA均被作为多种重要疾病的明星分子得到关注，这是因为它们不仅在疾病诊断和检测中具有重要意义，还可被外源性加工以治疗疾病 (图1)。图1. 细胞外miRNA的疾病治疗前景(摘自C. Ronald Kahn院士组2019年在Cell Metabolism的综述) 【1】尽管外泌体和miRNA的研究如火如荼，我们对决定miRNA是被释放到外泌体还是滞留细胞内的分子机制知之甚少，极大地阻碍了我们对miRNA的生物学功能的研究及疾病治疗的应用。2021年12月22日，来自美国哈佛大学医学院C. Ronald Kahn院士组 (美国国家科学院及美国医学科学院) 的研究人员在Nature杂志在线发表了题为MicroRNA sequence codes for small extracellular vesicle release and cellular retention 的研究论文，在此前同一课题组发表的另一篇研究miRNA在组织脏器间介导信号交流的Nature文章【2】的基础上，通过比较分析5种不同组织来源细胞系的细胞培养基，发现了决定miRNA被分泌到外泌体中或滞留胞内的特定序列，揭示了循环外泌体miRNA导向特定组织器官的重要机制。这一发现有助于我们更好地提高RNA治疗的精准性。为研究决定miRNA在细胞滞留 (cellular retention) 或从外泌体分泌的分子机制，研究人员从代表5种重要组织器官的小鼠细胞系中分离外泌体。这些细胞系包括3T3-L1细胞 (白色脂肪细胞)、棕色脂肪细胞、C2C12细胞 (骨骼肌细胞)、SVEC细胞 (内皮细胞) 及AML12细胞 (肝脏细胞)。通过提取外泌体中及相应细胞内的miRNA并进行下游检测，研究人员确定了不同类型细胞的miRNA特征，并发现外泌体来源的miRNA和各自细胞来源的miRNA具有显著不同的特征，约三分之一外泌体来源的miRNA具有细胞类型特异性的富集特征，可用于预测其器官组织来源。图2. 使用5种细胞系研究sEVs或细胞来源的miRNA特征通过比较细胞和外泌体内miRNA相对丰度，研究人员确定了miRNA在外泌体和细胞内的差异程度——部分miRNA表现出外泌体富集，而有些miRNA则表现出细胞内富集，即细胞滞留(retention)。进一步分类发现，43个miRNA主要存在于所有细胞类型的细胞内，而13个miRNA则存在于所有细胞类型的外泌体内，这一有趣发现提示，可能存在一种决定miRNA是细胞内滞留还是被分泌入外泌体的适用于所有细胞类型的通用机制。为揭示miRNA富集及分泌的机制，研究人员对表现出仅外泌体富集或仅细胞富集的miRNA进行了序列和结构分析，发现表现出外泌体高富集的miRNA序列具有更高的G+C含量及Gibbs自由能。随后对各个细胞类型深入序列分析，研究人员鉴定出了与外泌体富集显著程度相关的EXOmotifs (各细胞类型具有1-4种该序列，表现出更高的G+C含量)，同时也鉴定出与细胞富集显著相关的CELLmotifs (各个细胞类型具有2-5种该序列，G+C含量较低)。部分序列反复出现在外泌体富集或细胞内富集的miRNA中(无论细胞种类)，该序列具有四核苷酸特征，被研究人员命名为核心EXOmotifs或核心CELLmotifs。这些体外系统鉴定出的miRNA分类特征同样也可以在原代细胞系中得到重复。接下来，为研究调控外泌体分类的序列是否具有改变细胞和外泌体之间miRNA分布的充分性，研究人员引入或移除特定序列以进行突变研究 (图3)。将属于CELLmotifs的AGAAC引入只在外泌体富集的miR-431-5p后能引起该miR 在外泌体中的富集度降低约35%。对本身拥有AGAAC序列的miR-140-3p而言，在该Cellmotif被突变后，其外泌体的转运程度倍增。更显著的是，将miR-677-5p中存在的两个核心CELLmotifs同时突变，能引起该miR在外泌体中的富集程度增加14倍左右。同样类似的结果也可以在核心EXOmotifs突变中得到验证。这些实验结果在其他细胞系中也得到了验证。因此，研究人员鉴定出的这些核心EXOmotifs或核心CELLmotifs能参与miRNA保留或分泌，对其进行引入或移除操控能改变miRNA的分布。图3. 研究人员使用突变实验研究序列功能基于这一现象，研究人员做出假设，认为 EXOmotifs或CELLmotifs可能与特定miRNA结合蛋白相互作用。因此，研究人员开展可基于生物素的pulldown实验 (图4)，将与miRNAs结合的蛋白进行LC-MS/MS蛋白组分析，鉴定出了67个差异表达蛋白。使用siRNA对其中两个蛋白Alyref和Fus进行敲减后，外泌体中含CGGGAG 的miRNA显著减少。因此认为，Alyref和Fus是参与了miRNA序列识别和外泌体转运的两个重要蛋白。研究人员随后也使用了Transwell系统引入特定EXOmotifs至miRNAs以提高其进入外泌体的几率，也验证了分泌后的miRNA能抑制受体细胞的靶基因。图4. 使用pulldown实验验证与特定EXOmotif或CELLmotif相互作用的miRNA结合蛋白本文通过对5种代谢关键的细胞系进行miRNA测序，发现了不同细胞系的外泌体能释放与原细胞系内存在的miRNA显著不同的miRNAs。测序分析发现miRN在外泌体的富集与EXOmotifs (外泌体分泌序列) 和CELLmotifs(细胞保留序列)的存在密切相关。这一发现提示机体存在控制miRNA外泌体富集、分泌和细胞滞留的复杂整合机制 (图5)。对这一机制的深入理解不仅能帮助我们提高调控靶基因表达的miRNA递送效率，还能更好地帮助我们利用将循环miRNA导入至特定组织脏器以治疗重大疾病。因此，本研究提供的调控miRNA在细胞内保留或分泌的机制具有重要的疾病治疗意义。图5. EXOmotifs和CELLmotifs介导的细胞类型特异性的miRNA在外泌体/sEV分泌和细胞保留的机制。哈佛大学医学院Joslin糖尿病中心的Ruben Garcia-Martin博士为本文第一作者，C. Ronald Kahn院士为本文通讯作者。C. Ronald Kahn教授为美国科学院、美国医学科学院、美国科学艺术学院院士，为糖尿病及胰岛素抵抗研究的世界领军人物，培养了100多位遍布世界各地的糖尿病、代谢疾病研究的科学家，其中重要弟子包括哈佛医学院前院长Jeffrey Flier在内的十余位哈佛教授以及担任多个重要研究机构的领军人物，如Eric Verdin (UCSF大学Buck研究所主席、CEO)、Jens Bruning (德国马普代谢研究所所长)等。C. Ronald Kahn教授曾荣获70余个重要国际学术奖项，包括素有“诺奖风向标”之称的沃尔夫医学奖、首届亥姆霍兹糖尿病终身成就奖、美国医师协会George M. Kober奖章，以及美国糖尿病学会(ADA)、美国英国内分泌协会、英国内分泌协会、欧洲糖尿病研究协会、美国临床内分泌医师协会等组织颁发的最高奖等。此外，还C. Ronald Kahn教授领导多个重要学术组织，曾担任美国临床研究学会主席、美国糖尿病学会President-Elect、美国科学院生物医学部门主席、美国国会任命的糖尿病研究工作小组主席、NIDDK战略规划工作组主席等。C. Ronald Kahn教授论文引用达16.5万次，H-index为210，连续多年入选科睿唯安的“高被引科学家”榜。课题组长期致力于多个重要组织脏器的胰岛素信号通路研究，如肝脏、肌肉、脂肪、大脑等，近年来尤其感兴趣利用iPSC研究代谢型疾病中的胰岛素抵抗以及应用miRNA研究不同重要组织间的信号交流，C. Ronald Kahn教授组现有1-2名博士后职位空缺，欢迎有iPSC及miRNA(以及神经代谢)研究背景的研究人员申请。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04234-3