巨大戟醇

合成生物学的快速发展正在改变生物技术行业的产业布局。目前，合成生物技术已经广泛应用于食品、农业、医疗等多个领域。伴随我国《“十四五”生物经济发展规划》的颁布，被誉为“第三次生物科技革命”的合成生物学研究热度高涨，但当前构建合成生物系统的内在逻辑尚处于摸索阶段，整个合成生物学领域正处于发展初期，为帮助广大用户及时了解合成生物学的市场概况、当前面临的技术挑战等相关信息，仪器信息网本次特别邀请了中国科学院上海营养与健康研究所胡黔楠研究员谈一谈他的看法：合成生物学是继“DNA双螺旋结构的发现”和“人类基因组计划”之后，以工程化的手段设计合成基因组为标志的第三次生物技术革命。作为一门前沿交叉学科，合成生物学汇聚并融合了生命科学、工程学、基因组学、信息学、数学、化学、计算机科学等诸多学科，在医药、能源、材料、化工、农业等领域具有极其广阔应用前景。合成生物学的定义众说纷纭，目前还没有一个确切的标准。广义上讲，所有系统性改造、合成具有特定功能生命体的过程都属于合成生物学研究的范畴，包括利用改造的生命体生产化工产品、食品、环境、生物能源、药物中间体等，也包括直接利用改造后生命体的细胞免疫疗法、RNA 药物、微生态疗法等。目前投资领域更加关注的是合成生物学的生物制造功能，即利用生命体进行特定产品的生产,目前比较成熟的应用包括1,3-丙二醇、L-丙氨酸等大宗化工产品，人造肉以及部分药物中间体。从最初的实验室研发到最终的产品落地，合成生物学的生物基产品开发过程整体而言分为两个阶段，细胞构建和生产规模放大。细胞构建以“设计-构建-检验-学习”循环为核心，而生产规模放大的过程与传统发酵工程放大的过程相似，包括 “实验室小试-中试试验-规模化生产”三个阶段。三类产业平台，合成生物行业走向爆发期从资本市场表现来看，合成生物行业正在走向爆发期。全球经济活动中60%的物质产品可由生物技术进行生产，包括1/3来自天然生物的材料和2/3非生物来源的材料；合成生物学技术在未来的10～20年中，每年将为全球带来2～4万亿美元的直接经济效益。根据Deep Tech 2021年的研报数据，2021年全球合成生物学市场规模达73.7亿美元，2016～2021年间合成生物学市场规模的年复合增长率（CAGR）达到 83.6%。预计2022年将以30.2%的年增速增长至131.1亿美元。预计到2026 年全球合成生物学市场可达336.3亿美元，2021-2026年的复合年增长率可达 27.27%。中国的合成生物学市场增长也很迅猛，2016年9亿美元，2020年24.78亿美元，2021年达到64亿美元，相比2020年以及之前增长约2～3倍。2017-2024E合成生物学市场规模（单位：百万美元）数据来源：Deep tech 2021合成生物学产业可以划分为上、中、下游三个部分，分别代表工具型、平台型和产品型三个类别。其中：工具型的公司代表是华大智造，华大智造是华大集团旗下子公司，专注于生命科学与医疗健康领域仪器设备、试剂耗材等相关产品的研发、生产和销售，为精准医疗、精准农业和精准健康等国计民生需求，提供实时、全景、全生命周期的全套生命数字化设备和系统解决方案。华大智造现有员工1700余人，研发人员占比约33%，业务布局遍布六大洲70多个国家和地区，在全球服务累计超过1,000个用户，并已在全球多个国家和地区设立科研、生产基地及培训与售后服务中心等，是全球具有自主研发并量产临床级高通量基因测序仪能力的企业之一。平台型公司的代表是恩和生物，恩和生物致力于为传统化工制造产业开拓新的技术路径，通过高效环保的方式生产可持续的生物基产品。公司已初步建成高度集成的自动化技术平台Bota Freeway，将先进的数字化工具与实验室自动化相结合，以计算作为核心与基础，可实现酶、菌种以及生产工艺的构建与优化。同时，该平台可高效完成合成生物学的设计-建造-测试-学习循环，缩短了50%的迭代周期，并进一步覆盖了下游工艺开发和非传统工程微生物菌株改造。产品型公司覆盖范围广泛，涉及医药、工业、农业、化工和食品等领域。其中合成生物学医药领域的公司以川宁生物、弈柯莱为代表；化工领域公司以华恒生物、凯赛生物为代表；食品领域公司有嘉必优，工业领域公司有溢多利、蔚蓝生物、新华扬等。技术驱动合成生物学发展基因测序时间和成本的持续减少以多种方式推动合成生物学的快速发展。其一，基因组数据库是下游合成生物学应用的重要起点，如蛋白质表达、定向进化和代谢工程。基因测序产生了大量的电子基因序列信息，这对于设计合成基因和生物成分十分重要。其二，低成本的全基因组测序（仅需1000美元）能够更有效地控制长基因构建体的质量，这是基因合成的关键步骤。新的基因编辑技术，包括成簇的定期间隔短回文重复序列 (CRISPR) 和类转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 系统，正在对合成生物学行业产生重大影响。这些工具允许以快速、有效的方式对基因组进行更改，从而改进并优化合成生物学工作流程。在许多合成生物学开发项目中，同时对微生物基因组进行高通量更改可以更快地进行原型设计和测试新的微生物生产系统。合成生物学CRO可以通过设计、制造和测试新型微生物底盘来判断是否适合制造特定的产品。CRO提供一系列与合成生物学相关的服务，帮助用户开发新的生产工艺。上游关键原材料（如寡核苷酸）成本的降低推动了对合成生物学产品的需求。合成基因对许多合成生物学应用很重要，它们以低成本的可用性增加了应用和客户的数量，从而推动了销售额的增长。生产基因成本及其关键原材料（即寡核苷酸）的降低推动了对合成生物学产品的需求。合成基因对许多合成生物学应用很重要，它们以低成本的可应用性增加了客户的可及性，从而推动了产品销售额的增长。以精确且具有成本效益的方式编辑基因的能力对于一系列合成生物学市场非常重要，可以通过设计并改造微生物的代谢通路来更高效并低成本的实现传统化学合成无法完成的生物化学反应，从而实现产品商业化的增值。技术创新两大挑战合成生物学技术将为世界经济和社会可持续发展提供新的动力，为解决全球能源、环境和健康等突出问题提供全新的解决方案。目前合成生物学的研究者取得了重大突破,但其发展仍在早期阶段，面对经过亿万年自然选择压力下进化形成的复杂生命体系，人类的认识非常有限，还面临一系列知识和技术创新的挑战，主要包括DNA合成、产品选择和规模化生产。l DNA合成成本高DNA合成技术包括oligo合成、长链DNA合成两大类技术。和其他的工程领域一样，生物技术也通过“设计-构建-测试-学习（Design–Build–Test–Learn）”四个步骤去推动新产品产生。做好“构建”这一步需要成本可控的长链DNA合成片段。近15年，测序成本下降超10000倍，oligo合成成本只下降约10倍；目前长链DNA的单碱基合成成本是其测序成本的1亿倍。在上游的必要工具中，成本可控的长链DNA合成依然是整个合成生物学亟待突破的难点之一。l 产品选择难根据中信证券的统计，国内外从事合成生物学领域的公司已多达500 家，工具型公司多是与DNA相关，提供包括测序、合成，基因编辑等服务，平台型公司侧重对菌株的筛选与改造、培养成分开发等，旨在提供生物体设计与软件开发等合成生物平台，由于自身缺乏应用层面的落地产品，盈利能力受限。产品型公司则打通从生物改造、发酵纯化到产品改性的全产业链，因而更具盈利能力。然而所有产品型的公司在享受更高的盈利能力的同时，也面临一个巨大的难点，选品。合成生物学的下游应用分为农业、消费类产品、化工行业以及医疗健康。对于不同领域，都有短期和中期有可能突破的技术值得关注。根据产品类型，产品可分为 技术端产品、终端市场产品。技术端产品例如农业产品，可以实现的技术有植物性蛋白质、农作物微生物组诊断和微生态药物（益生菌）的治疗；在消费类产品短期可以关注基于遗传和微生物组的个性化用餐服务、化妆品和保健品特色原药；在化工行业短期值得关注的技术有新型材料-生物农药/生物肥料（如RNAi农药）和改进现有的发酵工艺——食品和饲料原料（如氨基酸、有机酸）；在医疗健康领域短期可以实现的有Car-T 细胞治疗液体肿瘤。终端市场产品有大宗商品，这一类选品多是选择能源或者大宗化学品，用更低成本、更绿色的方式走替代路线，例如新能源中C16 Bioscience 就是用微生物发酵生产棕榈油的替代品。针对这类的选品首先应该关注的是其对比被替代的产品是否真的有成本优势，以及其是否真的具有实现规模化生产的能力；还有高附加值的其它产品这里的其它产品包括了高价值的精细化学品和包括高价值的医药中间体在内的其它产品。核心还是因为价格高、生产难度大，往往需求也不是很大，但单价高。如果用合成生物学的办法降低成本，也是不错的商业模式。合成生物学与机器学习和自动化的结合有可能彻底改变生物工程。生物科技（BT）和信息科技（IT）的融合交叉将深刻影响人类未来发展。合成生物学作为“BT+IT”融合交叉的代表性学科，被认为将有望引领第三次生物科技革命，将可能为人类面临的医疗、能源和环境等重大问题提供全新的解决方案。胡黔楠：博士，中国科学院上海营养与健康研究所研究员，国家重点研发计划合成生物学重点专项负责人。针对健康中国2030和国民经济主战场的国家战略需求，胡黔楠博士致力于打造大数据和人工智能双驱动的合成生物智造创新模式。采用自然语言学习以及智能搜索等方法构建了全球最大的合成生物学反应数据库和知识库，使用均匀设计理论和投影寻踪算法实现了多维变量中的化学空间探索，利用模式识别和复杂系统建模方法开发了细胞分子网络模拟和优化工具，运用蒙特卡洛等算法构建了生物催化从头途径设计工具，使用神经网络和深度学习算 法建立了生物催化蛋白质与代谢物分子结构的构效关系模型。开发了全球领先的一站式数据和智能双驱动的生物催化途径设计技术系统。获批了中科院计算生物学研究所成立至今牵头申请的首个国家重点研发计划专项。主办了合成生物学智能设计方向的系列学术交流培训和人机比赛活动。如有技术干货、科研成果、合成生物学解决方案、市场看法等内容，欢迎投稿，投稿文章将在《聚焦合成生物学研究：先进工具与解决方案》专题展示并在仪器信息网相关渠道推广。投稿邮箱：chensh@instrument.com.cn，关于征稿内容要求也可邮件咨询或电话联系：13171925519（同微信）。

何为加速器质谱？顾名思义，是加速器和质谱两大技术的结合，英文名称：Accelerator mass spectrometry(AMS)。传统质谱仪器是将样品电离之后，通过电磁场选出特定荷质比，从而分析原子或分子质量的技术，但在分析想要的核素时（以14C为例），会有质量数相同的分子本底（12CH2、13CH）和同量异位素（14N）的干扰，加速器质谱技术可以在离子源处引出负离子（抑制部分核素的同量异位素的产生），在串列加速器中间部分利用剥离膜将负离子剥离成正离子（瓦解分子离子），并利用核探测器鉴别同量异位素。这使得AMS在测量长寿命放射性核时十分有效。关于AMS，最早的历史可以追溯到1939年，那时Alvarez和Cornog利用一台回旋加速器进行3He的测量，随后没有了任何消息。直到1977年，Muller提出用串列粒子加速器可以对14C和10Be进行简单高效地测量。到了90年代，随着世界海洋洋流循环实验的开展，对14C的测量精度也越来越高，而第一代的仪器精度难以达到要求。1991年，伍兹霍尔海洋实验室安装了第一台3MV加速器质谱，经过3年的操作，精度达到了5‰，这样喜人的成绩又引发了新一轮的模仿浪潮。时间很快到了20世纪末，AMS端电压不能低于3MV、电荷态的选择不能低于+3价的魔咒也随之打破了。1998年，第一台利用+1件测量14C的仪器诞生，研究者发现它的性能不比大仪器选择+3或+4价时的测量效果差，这也正式拉开了AMS小型化的序幕。经过40多年的发展，AMS在探索未知领域的道路上已经能独当一面。同时，中国第一家生产AMS的公司也已起步。更值得一提的是，2023年11月，中国原子能科学研究院核物理研究所成功研制出国内首台紧凑型加速器质谱仪（AMS），整套系统占地面积约30平方米，较传统装置缩小2/3，标志着我国在高端核分析设备研制方面取得重要进展，为加速器质谱仪的高灵敏分析应用奠定了坚实基础。图片来源：中核集团该团队围绕核心难点——加速器紧凑化进行了创新研究，突破了系列关键技术。他们研发的紧凑型加速器质谱仪长度仅1米，大小为传统装置的1/3，具有结构更紧凑、性能更佳、可开展多核素测量等优势。同时，团队对系统进行了物理与束流光学方面的优化设计，有力提升了经济性。目前，该装置的传输效率和测量灵敏度均通过实验验证。针对此突破性的成果进展，仪器信息网特别采访了中国原子能科学研究院加速器质谱仪研发团队的姜山研究员，与他就AMS自主研发的重要意义、能解决的重大问题以及突破该成果需要哪些关键技术等进行了深入的交流。仪器信息网：加速器质谱（AMS）自主研发的重要意义？能够解决哪些国家重要问题？姜山：AMS是基于加速器技术和离子探测器技术的一种高能同位素质谱仪。由于AMS具有排除分子本底和同量异位素本底的能力，因此极大地提高了测量丰度灵敏度，能够达到10-15（传统同位素质谱仪的丰度灵敏度仅为10-8）。AMS主要用于测量宇宙射线成因核素如：10Be、14C、36Cl、41Ca、129I和236U等，这些测量主要应用于定年和示踪两个大的方向，广泛应用于地质与考古、环境与资源、生物与医药、核能与核安全等领域。对于AMS的自主研发具有三个方面意义：第一、冲破国外的技术封锁，实现产销自如；第二、对于解决国家重大科技问题意义重大，不被外国人“卡脖子”；第三、提升我国的科技水平，使得我们的国际地位不断提升。而自主研发要经历三个阶段，即跟跑、并跑和领跑，我国的AMS研发始于上世纪80年代中期，经过了近40年的努力，目前我们取得了并跑和部分技术的领先阶段。我们目前正在开展的基于超强电离离子源的AMS，有望实现在AMS领域的领跑，同时也能够带动相关领域实现技术超越。AMS和我们正在发展的超强电离质谱仪，能够解决国家很多的科技问题，其中有11 个较为重大的问题列于表格中。下表是：能够解决的十一个重要科学与技术难题，有望在这些下游领域取得国际领先的成果，推动质谱仪产业发展和升级，市场空间巨大。重大问题解决的具体内容目 标1创新药物研发药代动力学，实现14C、3H、41Ca、13C、2H 等示踪剂的快速测量小动物，0期，1期临床等, 每天测150个样品2中医中药中药产地、真伪等鉴定，经络物质、归经理论研究等验证中医理论，弘扬中医中药3疾病早期诊断同位素指纹测定, 用于骨质疏松、心脑血管、肿瘤、AD等早期诊断一口气、一滴尿实现早期快速诊断新技术4芯片材料和超纯材料半导体材料和超纯材料杂质和沾污量的检测测量的纯度范围11N-15N5“双碳”大气环境监测高精度测量，14CO2、14CO、14CH4 等温室气体测量精度好于0.05%6生物质基材料生物基材料，如塑料、涂料、橡胶和香料等中生物质碳含量的快速鉴定气体进样，快速、在线实现14C的测量，测量精度好于1%7化石能与生物质能源鉴定化石燃料中，如煤、汽油、天然气、等中生物质碳含量的快速鉴定气体进样，快速、在线实现14C的测量8超纯同位素材料超纯同位素气态、固态和液态材料的测量，主要用于国防工业同位素丰度范围在10-5-10-10,精度好于0.1%9考古、地质与资源41Ca解决人类起源定年问题，40Ar-40K-40Ca、U-Th/He和Ar-Ar等同时测量定年等国际难题200万年人类起源定年, 大幅提升K-Ar和U-Th/He等法定年水平10海水监测海水中主要污染物3H、14C和129I等的测量一台仪器，实现三个核素的测量11脑科学脑组织微量元素的运动、变化，脑电波产生的物质基础在组织、细胞层上实现元素和同位素准确测量仪器信息网：此次团队成功研制的全国首台的紧凑型加速器质谱仪突破了哪些关键技术？能解决哪些以前没有解决的难题，最适合的应用场景有哪些？姜山：突破了两项关键技术：一是离子源技术；二是探测器技术。离子源是所有质谱仪的关键部件，目前AMS所采用的离子源是溅射负离子源。2020年之前，我们研发的AMS系统，采用的都是国外的负离子源。十年前，团队就已经认识到：离子源是AMS的核心部件，必须研发出我国自己的具有知识产权的离子源，这样才能够在以后的AMS仪器研发和制造中不被“卡脖子”。2015年，团队与国内一家离子源公司合作共同研发溅射负离子源，经过6年的努力，2021年终于研发出来我国自己的负离子源。探测器技术和加速器技术是AMS区别于传统质谱仪的两项技术，其中重离子探测器技术是最为关键。其技术核心是如何实现对低能量重粒子的能谱测量，例如：如何实现800keV的U或Pu同位素离子的能谱测量？同时具有粒子鉴别能力，例如鉴别41Ca和41K，它们具有相同的质核比，传统质谱仪无法识别它们。经过十几年的努力，团队先后研发出了传统ΔE-E 探测器和充气飞行时间粒子鉴别探测器。最终实现了国际上最先进的，低能量簿窗气体电离室探测器，该气体探测器的入射窗采用Si3N4薄膜，膜的厚度仅仅30nm, 这样低能量的重离子才能够穿过窗进入探测器，从而得到重离子的能谱。用这样的探测器，最终实现了500-1000keV能力范围重粒子的测量，为AMS实现10Be、14C、129I、236U以及超铀核素的测量奠定了重要基础。仪器信息网：后续您团队的研发计划?姜山：团队接下来的研发计划是：发展我们具有完全自主知识产权的超强电离质谱仪，包括：1、超强电离的加速器质谱仪和2、超强电离无机质谱仪（包括同位素质谱仪和元素质谱仪）两大类，打开更大的应用空间。超强电离质谱仪是我国在质谱领域实现领跑的一种质谱仪。计划2025年，实现这两种超强电离质谱仪的工业化的制作，并投放市场开展应用。超强电离质谱仪：是指质谱仪的离子源具有超强的电离作用，能够剥离掉多个电子，离子具有3+、4+，，，电荷态，甚至全剥离态。当离子的电荷态≥3+ 时，所有的分子离子或多原子离子全部瓦解，再结合核物理中的离子鉴别技术，就排除了传统质谱测量中最主要的干扰 (分子离子或多原子离子干扰) 和实现同量异位素（如40K、40Ar和40Ca）的分辨。具有超强电离作用的离子源有多种，我们选用电子回旋共振电离型（ECR）离子源。我们研发的超强电离质谱仪为ECR-AMS和ECR-MS两类。超强电离质谱仪因其能够排除各种成分离子的干扰，突破了传统质谱仪只能够测量M/q的瓶颈，实现了真正质量谱测量。因此，显著提高了性能指标，其测量灵敏度能够提高100—10000倍，测量精度能够提高10—100倍。这样就大大的扩展了应用空间。在地质与考古、环境与资源、医疗与健康、材料与能源等领域都能够解决很多以前解决不了的问题。目前团队已经完成原理验证装置和原理验证实验，也获得了5项国际发明专利的授权。2022年，超强电离质谱仪技术获得了全国首届颠覆性技术大赛一等奖。仪器信息网：多年来，您团队一直坚持加速器质谱技术的研究工作，请您谈谈有哪些体会、收获、经验？姜山：共有三点体会：第一、核心团队最重要。当前的高科技领域，尤其是科学仪器，都一定是多学的交叉与融合，不是那一两个人就能够完成的。AMS领域涉及：进样器技术、离子源技术、加速器技术、分析器技术、探测器与电子学技术、自动控制技术共计六大技术领域。我们不但有团队，最重要的是有一个核心技术团队，核心团队里掌握上述六大技术领域的前沿和最先进的技术。因此，核心技术团队是科学仪器研发最重要的基础，没有这样一个团队研发工作是无法开展的。第二、创新是立足和发展的根本。众所周知、目前科学仪器界里，接大多数的核心技术都掌握在外国人手里。而我国所掌握的核心知识产（原创技术），寥寥无几，其原因还是创新能力的不足。为什么我国在科学仪器上缺少创新力？评价机制（以论文数量论英雄）和市场导向（造船不如买船，买船不如租船）是根本所在，我们在这里不做过多分析。总之我们需要创新，创新的关键需要创新型人才，尤其是领军人才。谁获得了创新型领军人才，谁就能够得到最先进的科学仪器，“仪器强则科技强，科技强则国家强”。如果没有创新，就没有自己的核心技术，生产的产品就是模仿，企业发展就是靠“内卷”，很难立足稳定，更难以不断发展。第三、持之以恒是保障。仪器的研发是一个十分艰难的过程，需要有经费的支持、需要有人才队伍的的建设、思想的统一、需要突破关键部件的研制等等，更需要有创新的仪器设计。不仅仅要战胜一个又一个的困难，还要承受一次又一次失败的打击和烦恼。对待这些，都需要有一股韧劲和一种百折不挠的精神，持之以恒，才能够取得最后的胜利。企业的成功应该是，在第一和第二的基础上持之以恒，坚持、坚持再坚持！

最高人民法院、最高人民检察院、公安部、司法部15日联合公布通知，要求依法遏制和从严打击危害食品安全犯罪活动。这是近年来中国在食品安全整治方面打出的又一记“重拳”。 　　这份《关于依法严惩危害食品安全犯罪活动的通知》明确指出，将“始终把打击危害食品安全犯罪活动摆在突出位置，始终保持对危害食品安全犯罪活动的高压态势”。 　　近几年来，中国发生了多起食品安全违法事件：瘦肉精、苏丹红、“毒奶粉”、地沟油……每一起食品安全事件的出现都在社会上引来轩然大波，不断动摇着人们对于食品安全的信心。 　　公安部一位官员在接受媒体采访时认为，当前对于食品安全犯罪的打击力度还不足以震慑其他犯罪分子，也不足以制止这类犯罪行为的继续发生。 　　在“强国论坛”网络社区，网友们认为，食品安全违法事件“长江后浪推前浪”，其中的关键因素就在于“食品违法经营成本太低”。“食品安全事关人民群众生命健康安全，务必以铁的手腕根治!” 　　为切实保障广大人民群众生命健康安全，维护社会主义市场经济秩序，促进社会和谐稳定，四个政法部门明确了各自在打击食品安全犯罪中的职责。 　　中国公安机关将对涉嫌危害食品安全犯罪及时立案，依法采取有效的刑事强制措施，快速侦破，并及时移送审查起诉。 　　中国检察机关将进一步强化对立案、起诉、审判、执行等环节的法律监督，确保侦查、起诉、审判、执行工作依法有序进行。 　　在对危害食品安全犯罪分子定罪量刑时，中国的法院系统将不仅考虑犯罪数额、人身伤亡情况，还要充分考虑犯罪分子的主观恶性、犯罪手段、犯罪行为对市场秩序的破坏程度、恶劣影响等。 　　此次，四部门联合强调，对于危害食品安全犯罪的累犯、惯犯、共同犯罪中的主犯、对人体健康造成严重危害以及销售金额巨大的犯罪分子，要坚决依法严惩，罪当判处死刑的，要坚决依法判处死刑。 　　依法遏制和从严打击危害食品安全犯罪活动，必须依法严惩相关的职务犯罪行为。 　　鉴于此，四部门对国家工作人员触及食品安全“高压线”的，设置了更为严厉的惩罚。对于包庇、纵容危害食品安全违法犯罪活动的腐败分子，以及在食品安全监管和查处危害食品安全违法犯罪活动中收受贿赂、玩忽职守、滥用职权、徇私枉法、不履行法定职责的国家工作人员，四部门要求加大查处力度，依法从重处罚。