芴甲氧羰酰基

用于糖尿病药物发现的悬滴器官芯片，在一滴悬着的水里养个小器官我们知道，器官芯片（Organ-on-Chips, OOC）一般是多层或者多个腔室的结构，例如皮肤芯片、肺芯片。但这次要和你分享的是一种悬滴式的器官芯片，也就是把微组织放在一滴悬着的培养液里培养，这滴培养液可以晃来晃去，但又不会掉下来，也就是你看到的封面图那样，看起来就像是在一滴悬着的水里养了个小器官。左图是胰岛微组织，右图是在悬滴器官芯片里培养微组织的示意图。这可不是什么不靠谱的设计，这项研究由苏黎世联邦理工学院的帕特里克博士（Dr. Patrick Misun）和瑞士InSphero公司布尔卡克博士（Dr. Burcak Yesildag）一同完成，文献链接放在了文末。左为帕特里克博士（Dr. Patrick Misun），右为布尔卡克博士（Dr. Burcak Yesildag）。这个芯片设计简单但很独特，你看下图，它就一个入口一个出口，再加一个半球形的培养区，芯片底部那滴培养液直接正对着显微镜——这根本就不是在一个密闭腔室里面做实验，是一个十分大胆但又很有创意的设计，它看起来好像不稳定，但这种设计又打破现有芯片设计壁垒，谁说芯片一定要设计成密封好的样子？悬滴器官芯片图示，研究人员使用此芯片能让微组织持续保持在悬滴中。帕特里克说，在这种悬滴里做微组织的药物测试，已经被证实是绝对可靠的，并且是可重复的。在他们的实验里，胰腺微组织会“跑”到那滴培养液和空气的交界处，这时往芯片里灌注少量液体，为微组织提供营养的同时，也将其暴露于药物环境中，然后用处于胰腺微组织正下方的显微镜记录数据。咱再来看看实验数据。当胰腺微组织刚开始暴露在高浓度葡萄糖环境中时，胰岛素的分泌会出现一次爆发性增长，然后在之后的几分钟，分泌的胰岛素会稍降低一些，处于一个持续震荡的状态。这和咱们正常人的调节机制是一致的，而糖尿病患者的这些反应机制是受损的。胰岛微组织在不同血糖浓度下的胰岛素分泌情况，先出现一次爆发增长，随后处于震荡状态。现在利用这个悬滴器官芯片平台，可以在高时间分辨率下观察到这些反应细节，这非常有利于研究糖尿病背后的潜在生物学机制。这分辨率有多高呢？帕特里克说，到目前，他们的平台提供了前所未有的高时间分辨率（2020年）。帕特里克：悬滴已被证明为微组织药物测试提供了绝对可靠和可重复的环境。我们将单个微组织放置在单个液滴中，它们在液滴底部的水-空气界面处沉淀（见图 2）。我们直接通过这些悬滴灌注少量液体，为组织提供营养并将其暴露于药物中。与封闭室中的流动相比，悬滴内的流动液体具有独特的流动模式。我们利用这种特定的流动模式来获得高时间分辨率的分泌曲线。你可能有疑问，他们用的微组织从哪来的？是否能反应人体真实情况呢？事实上，他们使用了真正的胰腺微组织。InSphero公司的布尔卡克博士（Dr. Burcak Yesildag），专门负责从供体器官中制备胰腺微组织，分离胰岛（是分泌激素的微器官，比如胰岛素），并把它们拆分为不同大小和成分的胰岛，再重新组装成标准化3D微组织，这样就保留了胰岛微组织对各种刺激的自然反应，从而保证获得真正有生理意义和可重复的数据。帕特里克说，这些微组织样本越规则，实验结果可重复性就越高。这个研究公开后，很快就有人就关心“能否商用”的话题。布尔卡克回答，这个平台很容易和InSphero其他项目达成合作。帕特里克也表示，现在做的虽只是一个平台原型，但已经实现对单个胰岛的高灵敏测量。不管是学术交流还是工业合作，他们都十分愿意一同优化现有平台，希望这项技术进展能帮助糖尿病研究人员找到新药，并更深入地了解胰岛生物学。下一步研究，帕特里克他们暂定了两个目标：一个是提高实验吞吐量，这也是复合测试（Compound testing）的关键要求之一；另一个是降低实验复杂度，让更多人实验人员也能完成此项实验。测试平台，该平台将帮助糖尿病研究人员找到新药并更深入地了解潜在的生物学机制。带有悬滴的器官芯片平台图示模型图——该芯片使研究人员能够将样本组织保持在悬滴中。您在芯片上使用人体细胞？帕特里克：没错。我们建立了在尽可能类似于活体器官的条件下在体外测试药物的平台。我们的目标是获得生理上有意义和可重复的数据。在这种特殊情况下，我们研究了胰腺微组织随时间的胰岛素分泌。对人体胰岛组织和悬滴内的组织进行采样图 2（左）人类胰岛组织样本。（右）悬滴内的组织。营养物质和药物顺利通过悬滴。样本组织来自哪里？Patrick： 这是我在 InSphero 的同事 Burcak 的问题。对于这个项目，我们进行了出色的合作，其中苏黎世联邦理工学院负责芯片上器官测试的工程部分，InSphero 负责制备微组织。Burcak：确实，我们的互补技能会派上用场。在 InSphero，我们从供体器官制备胰腺微组织。我们获得了分离的人类供体胰岛，它们是胰腺中分泌激素（如胰岛素）的微器官，可调节我们体内的血糖水平。我们拆解不同大小和成分的胰岛，并将它们重新组装成标准化的 3D 微组织。样本组织越规则，这些组织的实验结果就越具有可重复性。这些制造的微组织仍然是天然的吗？布尔卡克：我们的胰腺微组织密切模仿原始人类胰岛的结构，并保持其对各种刺激的自然反应。当暴露于高浓度的葡萄糖时，它们会显示出胰岛素分泌的第一次瞬时爆发。几分钟后，随之而来的是强度稍低但持续良好的胰岛素振荡释放（见图 3）。在糖尿病的情况下，这些反应受损，并且有多种策略旨在恢复健康的胰岛素分泌。研究人员希望以高时间分辨率观察这些细节，以便他们能够更好地了解糖尿病的潜在机制并开发用于治疗的化合物。据我们所知，功能强大的胰岛微组织与 Patrick 的悬滴平台相结合，提供了前所未有的时间分辨率。图表显示随时间推移的胰岛素分泌和相应的葡萄糖水平图 3 微组织在暴露于升高的血糖水平时分泌胰岛素。胰岛素分泌遵循一个非常典型的模式：第一次爆发，然后是脉动的第二阶段。最后一个问题：器官芯片平台是否可以商用？Burcak：微组织很容易用于与 InSphero 的合作项目。帕特里克：目前我们有工作平台原型，我们愿意与学术和工业合作伙伴合作以优化我们的平台。我们的原型使我们能够对单个胰岛进行非常灵敏的测量。我们希望这项技术进步将帮助糖尿病研究人员找到新药并更深入地了解胰岛生物学。在下一步中，我们希望提高实验吞吐量，因为这是复合测试的关键要求之一。此外，我们正在进一步降低操作复杂性，目标是使该系统可供不同实验室的研究人员使用。文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adbi.201900291

虽然监管层称螺旋藻片经检测符合质量标准，但汤臣倍健辟谣无果，股价继续下跌。昨日，汤臣倍健收报50.03元，跌5.64%。 　　股价继续下跌 　　今年3月28日，有媒体报道称，汤臣倍健螺旋藻等产品铅含量严重超标，且超标比例达到100%。一时间市场为之哗然。 　　由于过量的铅在人体内慢慢积累，会酿成铅中毒。长期服用铅超标的螺旋藻，有可能影响造血功能，导致免疫力低下、贫血甚至肾功能损害。A股市场明星公司汤臣倍健的股价一时间成为市场关注的焦点。3月30日，国家食品药品监督管理局发布通告称，受媒体关注的汤臣倍健螺旋藻片等经检测符合质量标准。 　　显然辟谣的效果并没有反映在二级市场的股价上。在3月29日和30日停牌两个交易日后，4月5日复牌交易的汤臣倍健继续大跌8.48%，昨日再次一度跌幅超过7%。三个交易日以来股价已经累计下跌11.25%。 　　重创机构 　　汤臣倍健的铅超标传闻虽然由监管层辟谣，但是二级市场的不理睬反应依旧让重仓的机构很“受伤”。 　　汤臣倍健2011年年报显示，公司前十大流通股股东名单中，兴全基金旗下两只基金位列其中。兴全社会责任尽管去年四季度减持了20.94万股，但是依旧持有166.33万股，是汤臣倍健最大的流通股股东；而兴全有机增长灵活配置则持有80.89万股。Wind统计数据显示，截至去年年末共计有30只基金持有汤臣倍健的股份，可谓名副其实的基金重仓股。 　　但是，铅超标的消息一出，机构离场的动作迅速。交易记录显示，4月5日高达14.50%的换手背后是机构买卖所致。有两家机构专用席位共计净卖出5923.23万元。但是同样有三家机构专用席位共计买入7326.06万元。所以不少业内人士称，从目前来看，此次汤臣倍健事件和此前双汇事件、重啤事件有本质不同，还需进一步观察。 　　而近日宏源证券发布的一则研究报告更是“力挺”汤臣倍健。报告称，汤臣倍健股价复牌当天曾触及跌停，随后在当日和次日开始反弹，市场负面情绪已经基本宣泄完毕，短期股价见底。“今年70%左右的增长以及未来两年超过60%的增长的预期依旧不改。”

此前，我国科学家在国际上首次实现了二氧化碳到淀粉的从头合成。那么，二氧化碳除了可以“变”淀粉，还能“变”其他东西吗？ 答案是肯定的！ 4月28日，《自然催化》以封面文章的形式发表了一项最新研究成果。经过一年半的努力，我国科研人员通过电催化结合生物合成的方式，将二氧化碳高效还原合成高浓度乙酸，并进一步利用微生物合成葡萄糖和脂肪酸（油脂）。 这一成果由电子科技大学夏川课题组、中国科学院深圳先进技术研究院于涛课题组与中国科学技术大学曾杰课题组共同完成。 先把二氧化碳变成“食醋” 或许有人会问，人造的葡萄糖和油脂可以直接吃吗？好吃吗？ 对此，曾杰回应：“经过后续纯化处理，可以食用。” 那么，二氧化碳究竟是如何变成葡萄糖和油脂的？ “首先，我们需要把二氧化碳转化为可供微生物利用的原料，方便微生物发酵。”曾杰说，在常温常压条件下，清洁、高效的电催化技术是实现这个过程的理想选择，他们就此已经发展了成熟的电催化剂体系。 至于要转化为哪种原料，研究人员将目光瞄准了乙酸。因为它不仅是食醋的主要成分，也是一种优秀的生物合成碳源，可以转化为葡萄糖等其他生物物质。 “二氧化碳直接电解可以得到乙酸，但效率不高，所以我们采取‘两步走’策略——先高效得到一氧化碳，再从一氧化碳到乙酸。”曾杰说。 研究人员发现，一氧化碳通过脉冲电化学还原工艺形成的晶界铜催化合成乙酸的效率可高达52%。 不过，常规电催化装置生产出的乙酸混合着很多电解质盐，无法直接用于生物发酵。 所以，为了“喂饱”微生物，不仅要提升转化效率，保证“食物”的数量，还要得到不含电解质盐的纯乙酸，保证“食物”的质量。 “我们利用新型固态电解质反应装置，使用固态电解质代替传统电催化技术中的电解质盐溶液，直接得到了无需进一步分离的纯乙酸水溶液。”夏川介绍。 微生物“吃醋”产葡萄糖 得到乙酸后，研究人员尝试利用酿酒酵母这一微生物来合成葡萄糖。 “酿酒酵母主要用于奶酪、馒头、酿酒等发酵行业，同时也因其优秀的工业属性，常被用作微生物制造与细胞生物学研究的模式生物。”于涛说，利用酿酒酵母通过乙酸来合成葡萄糖的过程，就像是微生物在“吃醋”，酿酒酵母通过不断地“吃醋”来合成葡萄糖。 “然而，在这过程中，酿酒酵母本身也会代谢掉一部分葡萄糖，所以产量并不高。”于涛表示。 对此，研究团队通过敲除酿酒酵母中代谢葡萄糖的三个关键酶元件，废除了酿酒酵母代谢葡萄糖的能力。之后，实验中的工程酵母菌株在摇瓶发酵的条件下，合成的葡萄糖产量达到1.7g/L。 “我们利用这种生物酿酒酵母‘从无到有’地在克级水平合成了葡萄糖，这代表了该策略较高的生产水平与发展潜力。”于涛说，为进一步提升合成葡萄糖的产量，不仅要废除酿酒酵母的能力，还要加强它本身积累葡萄糖的能力。 于是，研究人员又敲除了两个疑似具备代谢葡萄糖能力的酶元件，同时插入来自泛菌属和大肠杆菌的葡萄糖磷酸酶元件。 于涛表示，泛菌属和大肠杆菌的葡萄糖磷酸酶元件可以“另辟蹊径”，将酵母体内其他通路中的磷酸分子转化为葡萄糖，增加了酵母菌积累葡萄糖的能力。经过改造后的工程酵母菌株的葡萄糖产量达到2.2g/L，产量提高了30%。 新型催化方式有坚实根基 更重要的是，近年来，随着新能源发电的迅速崛起，电力成本下降，二氧化碳电还原技术已经具备与依赖化石能源的传统化工工艺竞争的潜力。 同时，微生物作为活细胞工厂，其优点是产物多样性很高，能够合成许多无法通过人工生产或人工生产效率很低的化合物，是非常丰富的“物质合成工具箱”。比如，在人们常见的白酒、馒头、抗生素等食品药品的加工中，微生物就发挥着重要作用。 “这样，合成葡萄糖和油脂所需要的电力和微生物就有了保障，通过电催化结合生物合成的新型催化方式就有了坚实的根基。”夏川说。 对此，中国科学院院士、中国催化专业委员会主任李灿研究员评价，这项工作耦合了人工电合成与生物合成，发展了一条由水和二氧化碳到含能化学小分子乙酸，然后经工程改造的酵母微生物催化合成葡萄糖和游离的脂肪酸等高附加值产物的新途径，为人工和半人工合成“粮食”提供了新的技术。 “该工作开辟了电化学结合活细胞催化制备葡萄糖等粮食产物的新策略，为进一步发展基于电力驱动的新型农业与生物制造业提供了新范例，是二氧化碳利用方面的重要发展方向。”中国科学院院士、上海交通大学教授邓子新说道。 同时，曾杰也强调，这项成果尚处于实验室的基础研究阶段，如果要推向实用，还需要进一步提高能量效率和产率，降低生产成本。 曾杰表示，接下来，研究团队将进一步研究电催化与生物发酵这两个平台的同配性和兼容性。未来，如果要合成淀粉、制造色素、生产药物等，只需保持电催化设施不改变，更换发酵使用的微生物就能实现。