大花紫玉盘醇

两家公司将开发解决方案来改变新型和仿制抗癌化合物的制造模式 　　面向生命科学行业提供制造解决方案的领导者诺华赛 (Novasep) 和供活性药物成分 (API) 纯化工艺使用的创新性色谱固定相制造商 instrAction 今天宣布，他们已经拓展了其全球战略联盟，使之囊括了知名抗癌化合物紫杉烷类药物的纯化。 　　通过这项扩大的合作，诺华赛能开发和操作或提供最优化大规模色谱工艺，实现紫杉烷类活性药物成分及中间体的具有成本效益的纯化。这两家公司于2010年7月公布了一项非手性色谱战略联盟协议。拓展后的协议使诺华赛能通过紫杉醇类产品的工艺能力进一步加强其在生命科学行业广泛制造解决方案的能力。诺华赛的客户将受益于该合作，因为他们将能获得用于其紫杉烷类活性药物成分的经济型一步式纯化解决方案。 　　instrAction 根据其专有技术，在其拥有的3000种固定相中合成了 API 选择性固定相，该技术展现了对于紫杉烷类化合物纯化的巨大潜力。利用 instrAction 紫杉烷类选择性色谱固定相系列，诺华赛能开发多步式合成并优化纯化步骤。诺华赛接着能扩大优化工艺并生产用于临床和商业用途的活性药物成分。诺华赛还能选择性地向其客户提供具有性能保障、融合了诺华赛领先 Prochrom(R) 高效液相色谱 (HPLC) 柱及系统和 基于instrAction 选择性固定相的成熟工艺。对于成熟药物活性分子或仿制药，诺华赛和 instrAction 能额外提交与许可应用专利，以扩大对其客户产品的保护。 　　诺华赛在其经过美国食品及药物管理局 (FDA) 检查并获得 SafeBridge 认证的法国勒芒厂址开发并制造紫杉烷类 API 和高级中间体，专注于高效活性药物成分 (HPAPI) 的合成与纯化。 　　负责诺华赛合成业务开发的执行副总裁 Rene De Vaumas 表示：“由于 instrAction 的高度选择性色谱固定相和诺华赛在紫杉烷类合成与纯化方面20年的经验，我们正是通过这次合作为我们全球客户寻求解决方案的模式转变。” 　　instrAction GmbH 首席执行官 Thomas Schwarz 博士说：“我们很高兴能与紫杉烷类合成与纯化的领导者诺华赛扩大合作。这是在行业下游工艺中实施 instrAction 技术的另一个重要里程碑。我们坚信它未来将广泛应用于活性药物成分的工业纯化。” 　　诺华赛简介 　　诺华赛开发、营销并管理各种创新技术，这些技术使生命科学行业活性分子的制造不仅安全而且具有成本效益。诺华赛在全球提供的制造解决方案包括工艺研发服务、分离纯化设备和系统、合同生产服务以及复杂的活性分子。诺华赛产品的应用范围包括医药、生物制药、食品、功能活性成分和生物技术市场。 　　instrAction 简介 　　instrAction 由 Klaus Gottschall 博士于1997年创建，位于路德维希港的巴斯夫 (BASF) 所在地，致力于开发和生产 "InstrAction(R) Receptor Phase"，作为新颖的 API-选择性色谱树脂。InstrAction(R) 技术实现了聚合物网络上广泛功能配合物的固定化，这些配合物表面覆盖着大相径庭的多孔骨架材料。小分子以及大分子被高选择性的可逆相互作用分离开来。instrAction 固定相的高选择性通过目标分子和固定相功能配合物之间的多价-多式相互作用实现，原理和锁-钥匙类似。

p 　　从北大生物无机化学专业的博士，到新三板公司的创始人，14年间，桑华春完成了一场马拉松式的创业长跑。如今，这场长跑尽管还没有结束，桑华春和她所创立的智云达却悄然改变。多年前，她个人为公司筹钱借了200万元，而现在，她被投资人追着投钱。40岁时，桑华春拿身家性命赌了一把，现在来看，她的运气不算差。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201704/insimg/d7c2f254-f8f5-4c68-bc13-edfc7a5d109d.jpg" title=" bcb0187_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 北京智云达科技股份有限公司董事长桑华春 /p p 　 strong 　学者型创业者夫妻式合伙人 /strong /p p 　　灰色外套，普通的方框眼镜，家常的马尾，初次见到桑华春的人，很难把她和上市公司董事长的形象联系起来。 /p p 　　1999年，桑华春辞去做了十年的自贡市质监所食品室主任一职，在丈夫桑黎川的陪伴下北上读博，获得北京大学博士学位后便留了校，继续从事食品安全快速检测研究工作。 /p p 　　2003年，不愿在北京继续“打工”的桑黎川决定自立门户。虽然是政府农业部门出身，但是他看好IT行业，于是和妻子桑华春共同创立智云达公司。靠给工商和邮政系统开发软件，二人赚到了第一桶金。不过这算不上是一次顺利的创业，不久之后由于竞争太激烈，公司客户流失，智云达不得不考虑转型。 /p p 　　事实上，智云达一开始的业务线有两条，一边是软件开发，另一边就是桑华春擅长并且热爱的食品安全快检。桑华春解释，这两项业务看似不相关，但服务的都是工商部门。软件业务受挫后，他们决定重点发力食品安全快检。 /p p 　　桑华春继续从事北大研究工作的同时，全面担起智云达的产品研发。有了前面的经验，这对夫妻档创业组合更加谨慎，智云达也在滚动中不断壮大。2016年3月，智云达正式在全国股转系统挂牌，被业内称为第一家专注于食品安全快速检测智能硬件、软件及大数据服务的新三板公司。 /p p 　　今年3月份，智云达公布的年报显示，公司2016年营收为7361.22万元，同比大长136.54% 归属于挂牌公司股东的净利润为691.31万元，同比增长11.78倍。提到这个不错的“成绩单”，桑华春表示，这得益于公司的整体优势，“除了快检，公司很重视信息化，比如大数据和云服务，这是由公司一开始的基因决定的。” /p p 　　 strong 卖房子筹钱、向亲戚借200万元却拒绝了投资人 /strong /p p 　　尽管有一些家底，但在挂牌前的几年里，智云达常常遭遇到“缺钱”的问题。 /p p 　　2003年公司刚成立不久，由于“非典”冲击，公司业务受到很大影响。再加上智云达的客户通常实行预算管理和集中采购，回款周期较长，一时间公司资金极度紧张。桑华春先找亲戚借了3万元，顶了没多久就用完了，一咬牙，桑华春卖掉了四川自贡的房子。 /p p 　　随着业务的扩展，智云达的收入上来了，可需要的资金也更多。桑华春说，为了挺过来，把亲戚朋友都借了个遍，最多的一次，她找自己的堂兄借了200万。 /p p 　　这笔钱完全以个人信誉背书，桑华春承受的压力可想而知。她告诉记者，创业的时候敢把自己的钱、亲戚朋友的钱拿来用，你才会豁出去，才会拼尽全力做好。“我们清楚未来是美好的，所以才敢赌、敢借。这不是说我有多英明，而是对这个行业看好。太心疼自己的钱，这样的人不适合创业。” /p p 　　其实，也有不少投资人向智云达抛出橄榄枝。2012年前后，有家上市公司找到桑华春，表示愿意投入资金，条件是控股智云达。谈判过程中，对方直接指出，智云达的现金流非常紧张，如果得不到改善，继续往前走就像下赌注。不过，桑华春最终拒接了这次融资。 /p p 　　她解释说：“他们对智云达没有感情，也不如我更了解，做不好就做死了。对他们来说，这只是项目之一，对我来说，这是我的全部。” /p p 　　如今，在融资的问题上，桑华春可以暂时松口气了。不久前2016年年报一公布，多家投资机构直接找了过来，新一轮的融资正在谈判之中。 /p p 　　 strong 在北大未名湖畔租房的董事长 /strong /p p 　　在智云达，桑华春是董事长，在家中，她也是一位普通的妻子。在公司大大小小的事务上，这对曾经是大学同学的创业组合，也时常存在分歧，甚至还有“谈崩”的时候。 /p p 　　桑华春认为，自己是个“很实际”的人，比较在意公司的各种量化数据，而她眼中的桑黎川，“视野更宏观，更有理想，更有情怀”。 /p p 　　她举例，在销售方面，她希望拿数据说话，定好每个季度的销售任务。桑黎川则认为，由于公司业务的特殊性，销售计划往往不可控，如果用一般的方法考核，“人都给考没了”。桑华春表示，在公司内部有分歧很正常，但是原则一定要坚持，那就是对各自的板块负责。 /p p 　　不过，在生活中，桑华春和丈夫似乎很容易达成一致。尽管已是营收超过7000万元的公司董事长，桑华春和丈夫仍居住在北大未名湖畔一处租来的房子中。桑华春介绍，这是因为二人都喜欢这个地方，有空来转转，能得到很多的灵感。 /p p 　　在桑华春的身上，还同时拥有学者和商人的标签，这有时让她觉得矛盾。“做产品和做研究不一样，食品安全快检的产品，是要解决一个问题，而研究更注重实现哪些功能。” /p p 　　桑华春表示，为了招投标，不得不考虑产品的“卖点”和“控标点”，但同时，又必须注重产品的质量和性能。在她看来，在满足市场需求的情况下，还应当坚持自己的理念和思路，而不是纯粹追求“卖点”。 /p p 　　 strong 对话 /strong br/ /p p 　　 strong 记者：食品安全领域的职业打假人引发了越来越多的关注、争议，你如何看待这个群体? /strong /p p 　　桑华春：据我了解，职业打假人有组织、有分工，和普通的、单个的消费者来比，这个群体有能力去做好维权的工作，这对于不法企业有一定的威慑作用。这是它积极的一面。 /p p 　　但是也有一些职业打假人，专业性没有那么强，功利性更强，他们可能就是去找茬，对一些非实质性的问题小题大做、揪着不放，甚至影响企业的正常经营。如果都诉诸法律，就会消耗掉大量资源。 /p p 　　 strong 记者：随着今年央视3· 15晚会的曝光，被称为“新型瘦肉精”的喹乙醇成了热词，引发公众的担忧。目前能实现快速、低成本的检测吗? /strong /p p 　　桑华春：与实验室标准方法比较的话，快速检测速度快，成本也会更低。但如果是个人去检测，比如说买菜、买肉，可能就是半斤一斤，这个快检再便宜一次也要几块钱，贵的几十块钱。所以对于消费者去检测，肯定还是贵的。 /p p 　　同时，消费者检测的可能就是一个指标，但是判断食物安不安全，还有很多个指标。所以说对于普通的消费者，首先要明白自己最关注的是什么，然后使用相应的快检产品。 /p p 　　 strong 记者：由于屡屡曝出食品安全事件，一些消费者脑洞大开，十分渴望能有一种“银针试毒”式的快检产品。其实他们的诉求是使用快捷、简便的手段，判断食物是否安全。这种想法有可能实现吗? /strong /p p 　　桑华春：在目前这是不太可行的，快检的结果，一是定性一是定量，即某项指标有还是没有，以及是否超标，但是不太可能对食品做出综合的判断：它是否是安全的。大多数食品是合格的，但消费者的要求在提升，从“合格”到“选优”，这为快检行业提供了更大的想象空间。目前的无损检测、近红外检测等都可以做，但是“银针试毒”式的快检还实现不了。 /p p 　　 strong 记者：在食品安全领域，你一直提倡的消费者教育具体包括什么? /strong /p p 　　桑华春：首先，消费者应该对食品安全有理性的认识，大多数食品是安全的。任何事情都有风险，遇到问题时，要判断是个案还是普遍问题，不要自己吓自己。 /p p 　　其次，消费者应该明白，享受优质安全的食品需要付出一定的成本，一分价钱一分货。 /p p 　　 strong 记者：在保障食品安全方面，食品安全快检行业的价值体现在哪里?你如何看待目前国内的食品安全现状? /strong /p p 　　桑华春：食品安全更多的靠生产者和监管部门把好关、负好责，如果靠消费者自己来检测，我觉得是不现实的。有一句话说“安全的食品不是检测出来的，是生产出来的”，但是检测实际上能倒逼企业把生产做好。 /p p 　　食品安全是一个过程，企业在作为，监管部门在作为，媒体也在作为，现状在慢慢改善。对于违规行为，相关部门加大了立法、执法的力度，企业的违法成本会更高。 /p p 　　 strong 记者：近年来，中国实体经济发展遭遇尴尬境况，“脱实向虚”的现象不容回避。就食品安全快检行业来说，是否受到了影响? /strong /p p 　　桑华春：我们在上海有一家供货商，产品研发做的不错，合作关系一直很好。后来又有新的项目想合作，发现他没有太大兴趣了。你知道他做什么了吗?他把积累的资金在上海买了两套别墅，跟我说，十来年挣的钱，还没有一套别墅挣得多。房地产的“赚钱效应”，对做实业的企业是一种打击。 /p p 　　现在整体感觉政府部门很重视这个问题，想给做实业的企业实实在在的帮助，这需要一个过程。 /p p br/ /p

p style=" text-align: center " img width=" 400" height=" 195" title=" 化学所.png" style=" width: 400px height: 195px " alt=" 化学所.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/f2d2ecc8-105d-46ce-a22f-b10fa271353c.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p 　　 strong 酯化反应 /strong 是有机合成和化学工业中最重要的反应之一。在实践中，酯通常由醇和羧酸或羧酸衍生物(例如酰氯或酸酐)在酸性条件下进行合成。虽然该方法已发展地很成熟，但依然存在一些不足，例如该方法需要处理腐蚀性的酸和(或)其衍生物以及大量副产物。因此，从科学和工业角度来看， strong 发展更简单、有效和经济的酯化方法是非常必要的。 /strong 将醇直接转化为酯可以避免使用有害酸及其衍生物，消除不良产物(如醛和羧酸)的产生，从而提高反应效率。醇到酯的转化可在Ru、Pd、Au、Ir等均相过渡金属催化剂或有毒氧化剂如碘、溴化物等条件下实现。近年来，氧化醇直接生成酯也可以使用钴的非均相催化剂。因此，发展绿色、简单、有效、分子氧作为氧化剂的无金属催化体系更加具有吸引力，但也十分具有挑战性。 /p p 　　 strong 离子液体(Ionic Liquids, ILs) /strong 是一种环境友好的绿色溶剂，具有无蒸汽压、不燃、易回收等特点。在众多的ILs中， strong 咪唑类ILs /strong 如咪唑基乙酸酯在生物质溶解、化学催化和CO/SO sub 2 /sub 的吸收等方面已经具有诸多应用。 /p p 　　 strong 近日，中国科学院化学研究所韩布兴院士团队首次发展了在无金属条件下O sub 2 /sub 作为氧化剂、ILs作为催化剂和溶剂的苄醇或脂肪醇的自酯化和交叉酯化。 /strong 机理研究表明离子液体1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐([EMIM] OAc)的酸性质子阳离子和碱性乙酸根阴离子可以同时与醇的羟基形成多个氢键，从而有效地催化反应。这是首例无金属条件下进行这类型反应。该研究成果发表在Science Advances上(DOI: 10.1126/sciadv.aas9319)。 /p p 　　首先，作者以苄醇的自酯化为模型反应对反应条件进行了优化(Table 1)。通过对ILs进行筛选，作者发现碱性1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐([EMIM] OAc)具有优异的催化性能，目标产物苯甲酸苄酯的产率高达94%。为了研究阴离子对反应的影响，作者使用含有不同阴离子的咪唑ILs进行反应，包括[EMIM](TFA)、[EMIM] HSO sub 4 /sub 、[EMIM] BF sub 4 /sub 和[EMIM] N(CN) sub 2 /sub ，但这些ILs均不能催化反应。上述结果表明乙酸根阴离子对该转化起关键作用。另一方面，1-辛基-3-甲基咪唑乙酸盐[(OMIM) OAc]或[N4,4,4,4] OAc也不能催化反应，说明[EMIM]阳离子对苯甲醇的自酯化也至关重要。另外，NH sub 4 /sub Ac/DMSO体系也没有显示出催化活性。这些结果充分说明 strong 由[EMIM]阳离子和乙酸根阴离子组成的[EMIM] OAc是反应的优异催化剂。 /strong /p p style=" text-align: center " img width=" 400" height=" 430" title=" table 1.png" style=" width: 400px height: 430px " alt=" table 1.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/1a78f6a8-aeda-4b79-9b28-cb0bfa94046c.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 表1 在不同种ILs中苯甲醇自酯化为苯甲酸苄酯的转化率 /strong /p p style=" text-align: left " 　　随后，作者研究了各种 strong 醇类自酯化的反应性 /strong (Table 2)。4-甲基苄醇可以有效地转化为相应的自酯化产物4-甲基苯甲酸4-甲基苄酯(2b)，产率高达92%。具有吸电子基团(Cl和NO sub 2 /sub )和给电子基团(OCH sub 3 /sub )的苄醇也可以高产率获得相应酯(2c, 2d和2e)。值得注意的是，苯甲醇的氧化自酯化反应能以克级规模(200 mmol, 21.6 g)进行。具有不同链长的脂肪醇也可以在[EMIM] OAc中有效地转化成相应的自酯化酯，包括乙醇、丙醇、丁醇、己醇和辛醇。总体而言， strong 脂肪醇的反应性低于苄醇。 /strong 随着脂族醇碳链长度的增加，相应酯的产率降低，并且需要稍高的反应温度。 /p p style=" text-align: center " img width=" 400" height=" 567" title=" table 2.png" style=" width: 400px height: 567px " alt=" table 2.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/4e0190af-7d47-42d2-a173-4b27868cc98f.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 表2 在碱性1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐([EMIM] OAc)中芳基-和烷基-醇的自酯化反应 /strong /p p 　　另外，作者还研究了 strong 苄基和脂肪醇的交叉酯化 /strong (Table 3)。在过量乙醇的存在下，苯甲醇可以反应得到苯甲酸乙酯(3a)，产率高达94%。此外，甲基、氯、硝基和甲氧基取代的苄醇也可以高产率和高选择性转化为相应的苯甲酸乙酯。 strong 反应的高选择性主要归因于苄醇活性高于脂肪醇的活性 /strong 。此外，苯甲醇和其它长链脂肪醇如正丁醇、正己醇和正辛醇之间的交叉酯化也可顺利进行(3f-3h)。当两种不同的苄醇作为底物时，由于它们的活性相近，生成的产物为自酯化和交叉酯化的混合物。 /p p style=" text-align: center " img width=" 400" height=" 549" title=" table 3.png" style=" width: 400px height: 549px " alt=" table 3.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/9a41a4a7-6b57-44cd-a063-98fed500f7d1.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " strong 表3 在碱性1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐([EMIM] OAc)中苄醇和脂肪醇的交叉酯化反应 /strong /p p 　　另外，作者对氧化酯化的 strong 反应机制 /strong 进行了研究。 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 反应不受自由基清除剂TEMPO或BHT的影响，排除了自由基反应途径。结合文献报道，作者推测了一种合理的反应途径(Fig. 1)。首先，[EMIM]阳离子和乙酸根阴离子形成氢键通过活化醇底物的羟基得到醇-IL络合物a。然后，O sub 2 /sub 氧化a得到水和相应的醛b。由于[EMIM] OAc中的卡宾平衡的存在，卡宾进攻醛b得到络合物c 其OH可与[EMIM]阳离子和乙酸根阴离子形成氢键，得到络合物d。最后，d转化为中间体e，并与醇发生取代反应释放所需的酯产物和卡宾。作者使用18O对苯甲醇进行同位素标记实验进一步证实了所提出的机制。 /span /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " img width=" 500" height=" 323" title=" figure 1.png" style=" width: 500px height: 323px " alt=" figure 1.png" src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/e67ec3a0-52dd-4dc7-b6df-74453efa3446.jpg" border=" 0" vspace=" 0" / /span /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(38, 38, 38) " 图1 用于氧化自交联或交叉酯化反应的可能反应途径 /span /strong /p p 　　结语： strong 韩布兴院士团队首次发展了在有氧和无金属条件下[EMIM] OAc催化醇的自酯化和交叉酯化反应 /strong 。[EMIM]阳离子和乙酸根阴离子的协同作用对于引发和加速反应起关键作用。这项工作为无金属条件下的自酯化反应开辟了道路，作者预测这一简单、高效、无金属的反应路线将具有很大的应用潜力。 /p p & nbsp /p