小鼠肺部给药装置

我国科学家研制了一种新的气体磁共振成像仪器，不但能看清肺部的各种病灶，而且能清晰地看到肺部的吸氧能力和氧消耗等功能。这对于肿瘤发病率和死亡率均在我国排第一的肺癌的防治具有重要意义。　　7日在中科院武汉物理数学所波谱与原子分子物理国家重点实验室，病人穿好人体“马甲式”高灵敏肺部成像探头，推入核磁共振谱仪，吸入惰性气体氙，摒住呼吸约6秒钟，同时启动谱仪，之后检查结束。从电脑屏幕上就看到病人的气体磁共振影像。显示病人的左肺叶下部有一块明显的通气缺陷，这与病人先期做的CT图像显示一致。但影像的右肺叶上还显示出一些小的病变组织，这在CT图像上是没有的。　　在我国，临床上用于肺部疾病检测的影像学技术包括胸透(X光)、计算机断层扫描(CT)和正电子发射计算机断层扫描(PET)等。这些检查虽然能看到肺部的疾病情况，但不是很清晰，不能全面提供衡量肺部健康状态的重要指标，比如肺部气—气交换和气—血交换等功能指标。　　要想“点亮”肺部，就必须增强气体信号。由周欣研究员领导的团队，使用级联激光光泵的核心技术，成功研制出了氙-129气体极化装置，从而获得了比原来气体信号增强了44000多倍的气体信号。他们研制的新型“马甲式”高灵敏肺部成像探头，提高了肺部气体磁共振信号的激发均匀性和接收效率，高效并定量获得肺部氧气—二氧化碳交换、氧气—血液交换的动力学和影像学信息，使大夫不仅能看到肺部的结构变化(如纤维化等)，也能发现肺部的功能变化(如吸气能力的下降等)。　　武汉大学中南医院医学影像中心吴光耀教授说，相比传统的CT检查，新技术可以无接触、无创伤、无放射性地使肺部功能可视化，增加了医生早期诊断的的可靠性，不必非得等到肺部出现病变才能确诊。

疫情下的2020 2020年的春天，是个不同寻常的春天。在这场突发的新型冠状病毒肺炎的疫情战役中，我们每个人都成为了其中的参与者。 新冠肺炎（COVID-19）属于呼吸道疾病，是由病毒感染引起的一种肺内炎症。目前没有针对COVID-19的特效药，所有的治疗都是针对病人的症状和临床表现对症治疗，治疗方法主要是以抗病毒药物为主，包括抗病毒的中药或者西药，以提高病人的免疫力，达到治愈的目的。常用的给药方式是采用药物口服、肌肉注射或静脉给药。国内外治疗引入吸入疗法 国家卫健委最新发布的《新型冠状病毒感肺炎诊疗方案（第六版）》，抗病毒治疗法中，推荐引入雾化吸入α-干扰素作为治疗手段之一，通过刺激人体免疫细胞来增强自身免疫功能。日本感染症学会3月2日在网站发布报告称，在事先得到患者同意的情况下，对“钻石公主”号邮轮上确诊感染新冠肺炎的3位乘客使用治疗哮喘的吸入剂环索奈德。3位患者年龄均在65岁以上，在用药2天后症状得到改善，其中一名73岁的女性患者已经出院。日本感染症学会表示，患者通过吸入环索奈德药物直接到达肺部，有望抑制新冠病毒增殖引发的肺部炎症。对于肺部治疗，吸入药物优势明显，粒度控制是疗效关键 从理论和实践的结合中，我们可以发现，雾化吸入疗法，未来可能成为肺部治疗的一种趋势。雾化吸入治疗，是应用特制的吸入装置将药物以及溶剂，雾化成液体的微滴，吸入并沉积于各级气管、支气管、肺泡中，从而达到治疗疾病，改善患者的临床症状，湿化气道，稀释气道分泌物作用的一种治疗方法。该治疗方法是一种方便的局部给药的方式，与其他全身给药方式相比，药物以微滴的形式输送至呼吸道，具有副作用小，起效迅速等优势。肺部作为活性药物成分的沉积位置，往往使用更低的药物剂量即能迅速达到良好的疗效。雾化吸入治疗，药物在肺部沉积的区域主要取决于吸入气雾剂中颗粒（液滴）的空气动力学粒径分布。颗粒的粒径分布须能达到设计要求，从而使药物能有效地沉积在肺部的目标靶位。一般认为粒径0.5~7μm的药物微粒才能到达肺部发挥药效，其中大多数应在5μm以下，以确保药物能有效沉积到肺部起效。如下图： 目前吸入制剂粒径分布测量方法主要有多级撞击器和激光衍射法两种，因激光衍射法具有测量速度快、粒级分级多，且实验操作简便等优势，是雾化吸入制剂研发和生产过程中进行快速的装置筛选、处方研究和质量控制的理想方法。德国新帕泰克HELOS&INHALER激光粒度仪在吸入领域的应用 德国新帕泰克HELOS-INHALER激光衍射粒度仪，专门针对干粉吸入剂DPI、定量吸入气雾剂MDI、雾化吸入溶液Nebulizer、柔雾剂Soft mist和喷雾器分析开发的粒径分析仪，能够实现在0.25-1750微米范围内的粒度测量。采用新帕泰克专业的人工喉管以及泵系统完美连接，确保吸入测试条件符合要求，并且通过适配器可与各种不同的吸入装置适配，广泛应用于气雾剂装置的开发与评估、处方研究的粒度分析等。HELOS-INHALER气雾激光粒度仪示例1：输出特性分析 | DPI吸入过程中粒径的动态变化，0.4秒后，活性成分API不再释放（红色曲线）示例2：局部作用吸入剂的粒度分析 | 支气管粒径分布结构清楚地将吸入剂的API与载体乳糖区分开。 API约占药物体积的25％，平均粒径为4 μm。示例3：全身作用吸入剂的粒度分析 | 细支气管API成分约占吸入药物体积含量的15%， API的平均粒径约为2.5 μm， 这样可以使药物更深地渗透到呼吸道，直至细支气管。德国新帕泰克HELOS-INHALER，是气雾剂装置的开发与评估、处方研究，医药DPI、MDI以及Nebulizer的粒度分析等好帮手！

“这样的装备，我们太需要了，能否赶紧安装到金银潭医院来？”新冠疫情中，患者感染最多发的部位就是肺部，把肺部交换功能病变看清楚，对于病毒致肺生理损伤机制研究和临床治疗非常重要。2020年2月，正是武汉阻击新冠疫情最关键的时期，时任武汉市金银潭医院院长的张定宇得知中国科学院精密测量科学与技术创新研究院（以下简称精密测量院）研制出“人体肺部多核磁共振成像系统”后，当即提出需求。“全力支持！一台不够就想办法再多调几台过去！”收到精密测量院转达的来自武汉战“疫”最前线的请援，中国科学院党组果断指示。中国科学院研究团队主导研发的这款国产高端医疗设备，在抗疫最前线发挥了重要作用。但很多人不知道的是，为了这台能够“点亮”肺部的设备，相关科研团队苦心研究了十多年。人体肺部多核磁共振成像系统外观图。“缉凶”肺是人体的重要器官，肺部疾病严重威胁人民生命健康。权威机构统计，近年来肺癌位居我国恶性肿瘤发病率和死亡率首位。提高对肺部疾病的检测技术水平，及时对肺部疾病进行筛查，开展“肺里缉凶”，是事关人民生命健康的大事。肺部常规影像学检测手段包括胸透和CT（计算机断层扫描）等，但这些技术都有电离辐射，并且无法实现肺部通气、气血交换功能定量检测。临床常用的磁共振成像虽然无电离辐射，但无法对肺部空腔进行成像。简单理解，传统的临床影像检测设备虽能看到明显的肿瘤等病灶，但难以探测肺部疾病早期气血交换功能和微结构的变化，在常规磁共振成像中，肺部往往是一个无法看清的“黑洞”。“如果我们能研制出一套更精密的设备‘点亮’肺部，就能提高对肺部疾病的检测技术水平，有望实现肺部疾病早发现、早诊断、早治疗，挽救千千万万的生命！”十多年前，正是怀揣这份朴素的想法，精密测量院的科研人员开启了这项研究。项目牵头人周欣彼时刚从美国访学归来，对这项前沿设备研发工作满怀憧憬。周欣读博期间开展超灵敏磁共振研究。当时能够“点亮”肺部的高端临床成像仪器，不仅中国没有，国际上也没有。但是，这并不意味着中国科学家不能做出来。周欣告诉记者，这不是个人血性使然，而是国家需求的召唤；不是一腔孤勇，而是站在巨人肩头的使命担当——中国科学院武汉物理与数学研究所（精密测量院前身之一，以下简称武汉物数所）的核磁共振学科有半个多世纪的历史，经过中国科学院院士叶朝辉、刘买利等众多科学家的不懈努力，使中国在该学科领域走在了国际前沿。2013年，周欣作为首席科学家，在武汉牵头启动国家自然科学基金委国家重大科研仪器设备研制专项“用于人体肺部重大疾病研究的磁共振成像仪器系统研制”，开启了艰难攻关。周欣（左二）团队开展实验。“点亮”“缉凶”的关键在于“点亮”肺部“黑洞”。至于如何“点亮”肺部，研究团队一早就确立了基本的研发思路——先寻找一种安全无毒、可吸入的气体作为磁共振的信号源，再想办法将这种信号增强到仪器可以清晰接收的程度，最终让仪器“看清”肺部“黑洞”里的各个位置。思路看似简单，但要将其变成现实却不是件容易的事。起初，团队根据核磁共振信号衰减时长来寻找气体。他们从安全无毒的稀有气体中，筛选出磁共振信号衰减时间较长的氦-3和氙-129两种元素。但他们很快就注意到，氦-3成本昂贵且不溶于血液，不能满足肺部气血交换功能的应用需求，而氙-129具有良好的生物惰性、脂溶性和化学位移敏感性，在肺部功能探测方面具有十分独特的优势。最终，团队选定氙-129气体为肺部造影剂。有了造影剂，接下来要解决的问题就是增强氙-129的磁共振信号，让氙气“显影”。精密测量院磁共振中心工程师谢军帅将这段研究历程称为“坐‘冷板凳’的日子”。“临床磁共振成像信号来源于人体中的水质子，肺部是空腔组织，其水质子的密度仅为正常组织的千分之一，如何实现肺部空腔气体成像是困扰研究人员的一大难题。大家虽然不清楚何时能够研制成功，但都有一个共同的信念——做科研不能急，不求一鸣惊人，只求一战到底！”谢军帅说。在各方支持下，研究团队取得了一系列突破。他们摸索出超极化技术，通过激光增强技术把激光角动量转移至碱金属原子电子，再由电子通过相互作用转移至稀有气体氙原子核上，将氙气体信号显著增强，解决了肺部空腔气体成像难题。他们研发的医用氙气体发生器，在无创情况下有效解决了CT等临床常规影像存在电离辐射的难题，让肺部气体磁共振成像从“不可看”变为“可看”，截至2019年底，已将磁共振信号增强7万倍。他们研制的可穿戴式人体肺部多核磁共振成像探头和升降频多通道射频装置，实现了从“看清”到“好看”的飞跃。他们提出变采样率加速模式和多b值磁共振弥散加权成像图像联合重建方法，实现快速且高质量的图像采集与重建，大大缩短了采样时间。他们采用特殊的k空间采样轨迹填充技术和多呼吸采样策略，显著提高了氙磁共振图像的空间分辨率和时间分辨率……在各项创新技术、装备的基础上，团队研发出“人体肺部多核磁共振成像系统”。该系统由医用氙气体发生器和多核磁共振成像系统两大核心装置组成，实现了临床单核向多核磁共振成像系统的拓展，填补了临床肺部气体交换功能无创可视化评估的空白，开辟了我国临床多核磁共振成像新领域，处于国际领跑地位。这是全球首台气体肺部磁共振成像装备。肺部患者只要吸一口氙气，3.5秒后就能得到一幅人体肺部磁共振3D影像。影像中，气体抵达肺部的位置清晰可见，患者的肺部微结构、气体交换功能情况等一目了然。中国科学院团队研发的“人体肺部多核磁共振成像系统”，有效解决了肺部结构和功能的无损、定量、可视化检测技术背后的科学难题，让肺部疾病“杀手”无处隐藏。同时，这一成果是我国高端医疗装备领域少有的原始创新，实现了自主可控。逆行“人体肺部多核磁共振成像系统”的临床应用，比周欣预想的要快一些。2020年1月22日，周欣正在北京推进医疗器械注册事宜，得知武汉疫情加重的消息后，他坐不住了。当天晚上，周欣就从中国科学院机关搭上出租车，火急火燎地赶往机场。出租车司机听说他要赶回武汉给医院装肺部成像检测设备，一路狂飙，连车费也不要。“这时候还赶回武汉，我不能收你车费。”司机的话令周欣颇为感动。团队其他研究人员也不约而同地从外地往武汉赶。大家都预感一场大仗要开始了，作为“国家队”“国家人”，中国科学院的科研人员不能退缩！即将结婚的团队成员李海东悄悄给家人留下一封信后，连夜从河南自驾赶回武汉。他说：“我们不能不回去，因为我们的设备正是派上用场的时候，我们需要教会医护人员怎么用。”武汉全城封闭，设备该如何运输？他们就打报告申请把设备及时运送到医院。设备运行需要的氙气没有了又该怎么办？周欣决定自己开车，把座椅放倒，拉上气瓶，和团队成员一起赶往医院。这辆小车，从位于武昌的精密测量院出发，经过武汉长江大桥，在昔日车水马龙、灯火辉煌的路上，孤独而坚定地前行。很快，在张定宇的支持下，团队将研制出的“人体肺部多核磁共振成像系统”安装在武汉市金银潭医院，在全球率先开展新冠患者肺功能临床评估，同期还将设备应用于武汉同济医院等抗疫一线，共计对3000余人次的新冠患者进行了肺部微结构和功能的全面评估。人体肺部多核磁共振成像系统支持武汉战“疫”。在医院里，团队成员每天穿着防护服工作十六七个小时，皮肤因汗水、酒精刺激出现红肿，并且反复出现过敏症状……他们的努力没有白费。通过研究，他们在国际上率先发现，普通症出院患者肺部CT影像和吹气肺功能参数虽无异常，但其肺部多核磁共振成像设备影像显示通气功能有轻微损伤、气血交换功能明显受损，大部分普通症出院患者的通气和气血交换功能在第六个月随访时有进程性改善。该成果在《科学》子刊发表，并得到国际同行的高度关注。周欣还应美国约翰斯霍普金斯大学医学院邀请，作线上学术报告。英国牛津大学等机构也跟进开展相关研究，他们指出：“气体磁共振成像技术能够精确定位肺部生理受损部位。”领跑国产高端磁共振装备在疫情中的出色表现并非偶然，从研制伊始，周欣团队就聚焦服务人民生命健康的目标，以应用为导向，不断推动装备从实验室走向社会。2018年4月，精密测量院与相关企业共同成立科技转化公司，负责“人体肺部多核磁共振成像系统”产业化，预计市场规模可达百亿元以上。经过不懈努力，周欣团队研制出的“人体肺部多核磁共振成像系统”在全球率先获得同类医疗器械注册证并开展临床应用，成为全球首个可用于气体成像的临床多核磁共振成像产品。值得一提的是，“人体肺部多核磁共振成像系统”的联合产业化单位——联影集团的领导人薛敏，也是当年在武汉物数所读研的年轻人之一。上世纪80年代，薛敏在武汉物数所获得硕士学位。面对全球医学影像设备被GPS（GE、Philips、Siemens）三家跨国企业垄断的局面，薛敏41岁开始在深圳创业。近些年，他带领企业与精密测量院等研究机构合作，在多项医疗设备上填补了国内空白。中国科学院研究团队主导研制的“人体肺部多核磁共振成像系统”已在中国人民解放军总医院、上海长征医院、武汉金银潭医院、武汉大学中南医院等全国十余家三甲医院和科研单位开展临床应用研究。人体肺部多核磁共振成像系统进入临床应用。精密测量院供图经过优化改进，2024年2月，周欣团队攻克了肺部成像快速采样技术，将采样时间进一步缩短至3.5秒，同时使图像分辨率进一步提高，更好地为无法长时间屏气的肺部疾病患者服务。这也使得自主研发的“人体肺部多核磁共振成像系统”越来越易用、好用。目前，中国科学院和湖北省正支持精密测量院与华中科技大学共建生物医学影像重大科技基础设施。该项目建成后，将为我国生物医学基础研究以及高端生命科学仪器与医学影像装备的研制、应用提供更先进的实验条件，提升生物医学前沿和健康领域开展原创性研究的能力。如今，周欣常常回想起中国科学院武汉分院时任院长叶朝辉在给研究生上专业课时讲的一句话：“国产高端医疗设备一定要做出来！”当时，高端医疗设备被西方跨国企业垄断，仪器采购价格、维修成本高昂，患者就医成本极高。而随着“人体肺部多核磁共振成像系统”的应用与推广，这句话已经兑现。2024年6月，“多核磁共振成像（MRI）装备研制”项目荣获国家技术发明奖二等奖。短暂的激动后，周欣更感重任在肩，他盼望着“点亮”肺部的多核磁共振成像系统尽早走进全国各地的医院，成为老百姓检查单上“看得懂”“用得上”“用得起”的检查工具，为解决肺部疾病诊治难题提供中国智慧。