聚乳酸 （PLA）及聚乳酸-乙醇酸共聚物中喷雾干燥检测方案(喷雾干燥机)

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作者： Cordin Arpagaus 博士与 Nina Schafroth 博士， Buchi Labortechnik AG， 9230 Flawil， 瑞士 best @buchi BUCHI www.buchi.com 信息快讯 第46期2007 喷雾干燥可生物降解的聚合物，用作可控释药物靶物质由聚乳酸-乙醇酸共聚物颗粒提供的可控药物释放 en 喷雾干燥可生物降解聚合物，用作可控释药物的靶物质 摘要： 采用微型喷雾干燥仪B-290，对基于聚乳酸(PLA)及聚乳酸-乙醇酸共聚物的可生物降解聚合物成功地进行了喷雾干燥。并确定了制备具有光滑表面或结构表面的球形颗粒的工艺参数。 文献综述证明了将不同的药物封装在可降解微球中，用于可控药释系统的可行性。喷雾干燥微粒具有合适的尺寸与形状，用于肺部治疗、癌症治疗或医疗器材等新的应用领域。 前言 喷雾干燥是制药技术中成功制备可控释药系统微球的方法。 其它用于生产微球的常用方法是乳化溶剂蒸发、乳化溶剂抽提或相分离。 与这些方法比较，喷雾干燥是一种简单、快速、重复性好、易于放大的技术[3]。它采用一步法工艺，可在温和的温度条件下进行[4]。喷雾干燥技术与药物的溶解性(如水溶性)及聚合物关系不大[2]。 在过去二十年里，作为制备不同医疗器械与药物输送系统的载体，基于乳酸与乙醇酸及其共聚物的聚合物引起了人们极大的兴趣。这些聚合物满足优异的生物相容性、生物降解性及对人体无毒性等必要标准-无论是在外科中使用或在药物输送系统中使用。 在肺部应用中，生物可降解的聚合物在吸入治疗中引起了人们的兴趣，在此治疗中，颗粒的空气动力学直直必须小于5.8微米[5]。 已经表明，喷雾干燥能够达到如此小的颗粒尺寸。 研究目的 本研究的目的是为基于乳酸与乙醇酸的可生物降解聚合物的喷雾干燥提供应用帮助。在此工作中，研究了进/出口温度、聚合物浓度及聚合物种类对颗粒特性的影响。 并对产率、微球形状、形态及粒径等结果进行了评估。喷雾干燥采用纯聚合物与共聚物，在未封装药物条件下进行。 所制备的微球形态采用扫描电子显微镜(Zeiss Leo Gemini 1500)进行分析。粒径分布采用配备干粉分散器的激光衍射(Sympatec Helos分散器)进行分析。产品产率以所获得的产品重量占加入到待喷溶剂混合物中聚合物重量的百分数表示。 粉末收集到旋风分离器内与收集容器内。 文献综述 Buchi Labortechnik AG(步琪)的实验室微型喷雾干燥仪B-190、B-191或B-290的潜在应用在科学文献中有过报道。 表1列出了采用不同的可生物降解聚合物制备微粒的研究概述。 应用范围包括肺结核、传染病、哮喘、癌症或肺部治疗的药物包封。 通过加入玻璃形成稳定剂，如海藻糖[6]、蔗糖[7]聚聚乙烯醇[8]，蛋白质在干燥状态的粉末中非常稳定。 聚乳酸(PLA)及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)大多数用作药物输送系统的可生物降解聚合物。 药物 聚合物 物浓 药物包 物 考文献 lsoide/glyoolide ratio， visoosty[dig]. molculer weighomol [mWmin] [C] [C] [%] [micron] Diazepam Lipophilic modeldrug Res 203R(PDLLA16000，0.3dig) DCMCFM(1：1) 3%(Ww)consL 2-7 44-63 36-51 20-55 5-14 70-85% 60-80%in 20h B-190 Conte ot al. 1994111 Progesterone，Theophyline Hormones，stimulants PLA(1.7dIg) DCM 20mg in 50ml40%] 10 70 40-45 c5 70%in BOh B-190 Bodmoier ot al1968[2] Vitamin D3 Antitumoralactivity.lortilication ofloods Res 206 (PLLA57000)，Res 206R (PDLLA 109000).Res 203R (PDLLA 16000)，RG508(PGLA22CO0) CFM.DCWCFM 1-5% 2.5-4.5 51 34 35-46 <10 5561% 30-60%in 300h B-190 Pavanollo at al1993[4] Budesonid.Saloutamol Aerosol therapy，intlammablerespiralorydisease Res R202H (PLA. 14 000) Res RG 502H[PLGA 50：50，14000)，Res RG 752-S |75：25.17000) DCM 0.5%.10%polymer5-44%drug Icading 9-11 55-60 c45 3S-75 1.342 >90%Budesonid>73%6 Salbutamol 49-100%Budes.14-B5% Salbut in 48h B-191 Schotl2006 [5] Humanserumalbumin， Totanusloxoid Gontrolied drugdolivery Res RG502H(PLGA 5C：50， 14kDa} ethyllormate，DCM 7.5-20%+trchalose 0.94.6 45 3159 2-14 18-67% 30%in 24h B-191 Johansen et al.2000[6] Superoxidedismulase (SOD) Anfioxidant，enzyme therapy poly(e-caprolactone，84BkD) Ros R207 (PLA 199.8 kD] Res RG756(PLGA 75：25，78.2kD) DCM 0.5%+SUCrose 4.5-5.6 45 34 . 4-10 40-60% 100%in48-72h B-190 Youan 2004 [7] Bovine serumabumin Antigens，stabiizing protein Res R207(PLA，209000) DCWCFM 0.5-3%(wv) 3-5 44-54 34-40 3-9 2-18% 11-92%in 24h B-190 Baras et al 2000 Chlorambucil(CHL) Chemotherapy，anticancer drug PLA (90000-120000) DCW/CFM(11) 1.0-2.5%CHL/PLA1/1-1.4 10 65-85 10-51 2-12 98% 20-70%in 40h B-191 Fu et al. 2001 [9] Etanidazole Raciotberapy，cancertreatment PLGA [65：35，40000-75000] DCM 1-5%drug 0.5-3.0% 4.11 45-70 38-52 30-40 1.5-2.5 67-90% 47% in 30 min，B0% in 5.5h B-191 Wang and Wang2002[10] 5-fuorouracl Cancer drug.treatment ottumours PLA (40400)， PLGA (50：50，34400).PLGA (75：25. 57600) DCM.CFM.Ethyl acolato| drug18%0.2% 5 63-66 50-54 37.49 1-4 52-74% 70-90%in 28h B-190 Blanco et al.2005[11] Ruconazole Fungal pumonaryinlection Res RG 502 (PLGA 50.50. 12000)RG 502H (PLGA 50：50，12000} RG 504 (PLGA5050，48000)RG 752 (PLGA 7525，22000) DCM 2%polymer drug2-40% 25% 58 37 . 7-14 86-100% 80% in 10days.burstelfect B-191 Rivera et al 2004[12] Pricoicam anti-irflammalorydrug Res R205 (PLA， 1.0，137000)PLGA(0.42，36000) DCM 1%(WV)+PVA 13 60 40 43-59 1-15 99% PLA [20% in10d)，PLGA(60%in 5d) B-190 WMapenaarandulcr 1994 [13] Rilampicin Antibiotio，respiratorydisease oftuberculosis PLGA (75：25.82500) DCM 0.5%(wv] 16.7 60 40 34-41 3 20-30% 40-00%in 24h B-190 OHar andHickey 2000 [14] Padtaxel Chomotherapy.cancor treatmoni PLGA[50：50，65：35，40C00-75000， 75.25.66000-107000，85：15.50000-750001 DCM 2%(wV)drug5-10% 20% 70 - 1-10 90-100% 25%%in 30days B-290 Loe et al.2004[15] 表1：采用Buchi Labor technik AG微型喷雾干燥仪B-190、B-191及B-290对PLA与PLGA生物聚合物喷雾干燥的文献综述。PLA： 聚-L-乳酸， PDLLA(聚消旋乳酸)：聚-D，L-乳酸， PLGA：聚乳酸-乙醇酸共聚物， DCM： 二氯甲烷， CFM：氯仿 工艺条件 为了制备微粒，将生物聚合物在二氯甲烷(DCM)中溶解。之所以选择DCM，是因为其对PLA与PLGA生物聚合物的溶剂化能力[7]及40℃的低沸点。它被认 为是毒性最小的卤化溶剂[11]。根据表2中列出的工艺条件，聚合物种类、浓度及进口温度不同。喷雾干燥聚合物溶液的总重量是100g.采用微型喷雾干燥仪B-290及喷嘴头0.7mm 的二流体喷嘴(图1)。流体类型是在喷嘴头处混合的空气与液体共流体。空气喷雾流速与吸入率(aspirator rate) 应保持常数，即为600 I/h 与100%。液体加料速率设定为在喷雾干燥过程中维持出口温度恒定。 图1微型干燥仪B-290，带高性能旋风分离器，在生物可降解聚合物喷雾干燥期间。 聚合物 浓度 进口温度 1口温度 度 ℃ ℃ ml/min % PDLLA100：0IV=0.23 dl/gTg=51-55℃ 1.51.51.55510 556575556555 384345404136 411114114 544442413755 PLGA-H50：50IV-0.22 dl/gTg=41-43℃ 1.51.51.55510 556575556555 384045373938 411114114 198348454031 PLGA75：25IV=0.20 dl/gTg=38-45℃ 1.51.51.55510 556575556555 323746363738 411114114 333458414355 PLGA50：50 IV=0.20 dl/g 1.51.5510 55656555 34423634 411114 31465333 PLGA50：50lV=1.05 dl/g 0.51.5 3527 2521 99 5271 表2：工艺参数与聚合物性能。玻璃化温度(Tg)的数据来自文献[5，12]。吸入率100%与空气喷雾流速600升/分钟保持恒定。 PDLLA：聚-D，L-乳酸， PLGA：聚乳酸-乙醇酸共聚物， Ⅳ：特性粘数(dl/g)。 结果与讨论 聚合物种类对微球形态的影响正如不同聚合物种类的喷雾干燥微球的扫描电子显微镜图所示，特性粘数(IV)~0.2 dl/g 的聚合物的喷雾干燥微粒通常呈球形，表面相对光滑与密闭(图2)。特性粘数(IV)=1.05 dl/g的聚合物微球表面出现一些不规则、颗粒形态不完全及大块状颗粒。这可能是因为这种聚合物的分子量很高的缘故[4]。因表面上小颗粒的吸附力，颗粒趋向于积聚成块(尺寸达到100微米)。这是无定形喷雾干燥材料具有高表面能的标志。 PDLLA 100：0 (IV=0.23)Mkg2CK 品 200 PLGA-H 50：50 (IV=0.22)础 PLGA 75：25 (IV=0.2) PLGA 50：50 (IV=0.2)黑 PLGA 50：50 (IV=1.05) 图2：不同聚合物的喷雾干燥微球的扫描电子显微镜图 聚合物浓度对粒径与形态的影响 图3表明了在进口温度为55℃时， PDLLA 的不同浓度(1.5%、5%及10%w/w)对形态及粒径的影响。 图中显示的是完全成形的微球，形状呈球形，表面光滑。粒径分布均匀，有一些较大的颗粒。 Vag=25.00KX VID=4mm Photo No.=2096 Time ：15：54 05 图4说明了浓度对 PLGA 50： 50 生物聚合物制备的微球形态的影响。在聚合物浓度为1.5%时，所得到的微球有一些凹坑。这种变形可在溶剂蒸发及低固含量下硬化时形成[10]。二氯甲烷蒸发速度很快，从而形成微球形颗粒[10，11]。 将聚合物浓度提高到5%，所制备的微球呈球形的更多。此外，将浓度从1.5提高到10%，导致粒径增大。 PhoboNo.-2326Tme：161B：28 图4：不同浓度1.5%、5%和 10%(w/w)时 PLGA (50：50)颗粒的 SEM 图。 图5显示了 PDLLA 生物聚合物在不同聚合物浓度时喷雾干燥微球的粒径分布。 颗粒的平均粒径大约为5微米，并且仅随聚合物浓度的变化而稍有变化。粒径分布差不多保持不变。 细颗粒的分数，即粒径小于6微米的颗粒的分数是40%-60%。因此，大多数颗粒的粒径范围处于易于进入肺部肺泡的范围。 SEM 图(图2-图4)显示，与激光衍射测定相比，其粒径较小。这主要是由于在粒径测量期间颗粒结块所致，改变了平均值，使其数值较高。所得到的粒径位于表1所示的文献值范围之内。 图5：PDLLA生物聚合物的不同聚合物浓度(1.5%、5%和10%)对粒径的影响。 进口温度对微球形态的影响 图6说明了不同进口温度下(55℃、65℃和75℃)制备的PDLLA微球的形态。 在55C时，喷雾干燥的颗粒表面呈球形、表面光滑，而在较高温度下，处理的颗粒呈现表面皱缩、小的凹坑，某些颗粒甚至出现破损(塌陷)。 得出的结论是进口温度必须足够低，使溶剂能够蒸发(二氯甲烷的沸点是40℃)，但又不能太高，以避免破坏聚合物。 干燥室的出口温度必须低于聚合物的玻璃化转变温度(见表2). 态的影响。 图7表明了浓度恒定在1.5%时，粘度与分子量对 PLGA50：50 生物聚合物形态的影响。 结果表明，粘度越高，粒径越大，其它作者亦发现了这一现象[4，5]。 在分子量较高时，破坏液体丝、使其形成液滴所需的力不够，导致颗粒形成不完全及结成较大的块[2]. 0.20 dl/g 1.05 dl/g 154657 图7：在两种不同分子量与不同特性粘数(0.2和1.05 dl/g) 时， PLGA 50：50聚合物的SEM图。 乳酸与乙醇酸之比对颗粒形状的影响 图8说明了分子量相同，但乳酸与乙醇酸比例不同时喷雾干燥的颗粒。 在微球中，未发现明显的形状差别。然而，正如其它作者提到的那样[4，12]， 乳酸与乙醇酸之比对药物释放性能有影响。乙醇酸含量越高，无定形与亲水性提高，从而促进所载药物的释放。 D1.50%05%10% 10505/970 图9：产率是聚合物种类、温度及浓度的函数。 所得到的平均可重现产率是46%。这些结 果可与其它作者得到的结果37-49%[11]、30-40%[10]或40%[1]相比较。经发现，大多数产品损耗是由于在喷雾室及旋风分离器后的出口过滤器沉积引起 一般情况下， D55℃065℃075℃ D1.50%05%10% 产品之所以沉积在喷雾室壁上，可能是因颗粒半湿或因对玻璃壁具有高亲和力的产品本性导致的粘连沉积。 粒径小于1微米的小颗粒直接从旋风分离 器进入过滤器。离心力太低，无法将其分 离。将吸入率设定为100%可得到具有重 现性的结果。通过干燥仪的高喷雾空气运 动， 提高了旋风分离器的分离效率。 通过喷嘴的较高空气喷雾流速增大了气体 与液体之间的剪切力。这种较高的原子化 能导致液滴较小，结果形成较小的固体颗 粒。将空气喷雾流速从400提高到800升/ [9]。结论通过对聚乳酸(PLA)及其共聚物聚乳酸-乙醇酸 (PLGA) 进行喷雾干燥，开发可生物降解的微粒，似乎是传统微囊包封技术，如乳化溶剂蒸发、乳化溶剂抽提或相分离等颇有吸引力的替代方案。喷雾干燥的优势在于，其是一步法，在保证合理产率的情况下，能够小批量快速处理。喷雾干燥微粒的尺寸和形状适中，可用于吸入应用。并且，确定了生产具有光滑或结构表面的球形颗粒的工艺参数。微型干燥仪B-190、B-191及B-290的可行性亦得到了几处文献研究的进一步证明。收集的数据显示，将不同药物包封到可生物降解的微球内，可以用于可控药物释放系统。 小时，则将平均粒径从8微米减小到4微米 喷雾干燥有望成为制备肺部治疗、癌症治疗或医疗器械等新应用领域用粉末的一种方法选择。 致谢 ( 本文作者对Boehringer Ingelhei m (德国)的Weingartner先生 及 Purac Biomaterials (荷兰)的Van Alst先生和Krul先生为我们 提供可生物降解的聚合物表示感谢。 ) 我们还衷心感谢瑞士苏黎世理工学院 ( (ETH Zurich)过程工程研究所的Huber 先生为我们提供扫描电镜工作的宝贵帮 助。我们还对Sanofi-Aventis(德国)为我 们编制此手册提供的有益评论表示感谢。 ) ( 参考文献 ) ( [1] Conte U.， Conti B.， Giunchedi P.，Maggi L.： Drug development andindustrial pharmacy， 20， 3，235-258 (1994) ) ( [2 ] B odmeier R， Chen H.： J. 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