解决方案 | 药玻璃包材（西林瓶、安瓿瓶）中元素杂质检测（下篇）

智能文字提取功能测试中

摘要玻璃包材具有较高的化学稳定性，较强的耐腐蚀性，较好的相容性，且对药物无吸附或吸附较小，具有优良的保护性能，易密封，隔绝空气、水，具有良好的耐热性和高熔点，便于灭菌和消毒。注射剂型中，使用玻璃包材的产品占据注射液产品很大一部分。本方案参考国家药品监督管理局药品审评中心于2015年7月28日发布的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》，以及ICH Q3D指导原则，建立了一种利用电感耦合等离子体质谱仪进行包材提取液元素半定量扫描和后续目标元素定量检测分析方法。1、仪器设备LabMS 3000 电感耦合等离子体质谱仪，莱伯泰科2、试验过程2.1某注射液中元素杂质含量检测试验根据提取试验结果，筛选出检测目标元素为：Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Ba。本注射液每日最大使用剂量为120mL，为方便计算，按照日最大计量200mL计，则各目标元素限度见表6。表6 某注射液中元素杂质限度2.2上机溶液制备对照品溶液（标曲）配制：照表7浓度，用2%硝酸稀释各目标元素，制成相应浓度的溶液。表7 标曲溶液浓度，单位：μg/L注：标曲空白溶液同标曲1溶液。金元素溶液：取金元素标准溶液，用2%硝酸稀释制成含Au浓度为5μg/mL的溶液，混匀。内标元素溶液：取Ge、In、Bi标准溶液，用2%硝酸稀释制成含Ge、In、Bi浓度均为5μg/mL的溶液，混匀。供试品空白溶液：同标曲1溶液。供试品溶液配制：取注射液原液1mL，再加入0.1mL金元素溶液、0.1mL内标元素溶液，用2%硝酸稀释至10mL，混匀。回收率溶液配制：取注射液原液1mL，再分别按照限度的50%、100%、150%加入目标元素、0.1mL金元素溶液、0.1mL内标元素溶液，再用2%硝酸稀释至10mL，混匀。2.3ICP-MS仪器参数表8 LabMS 3000仪器参数2.4样品测试结果2.4.1 ICP-MS标曲线性及灵敏度依次采集标曲空白溶液、标曲1~5溶液后，生成仪器标准曲线，可以看出，各目标元素线性相关系数r均大于0.999，说明各目标元素浓度与响应值（cps）间线性关系良好。从给出数据中看出各元素检出限在0.00078μg/L（Pb）至0.068μg/L（Li），检出限远低于限度浓度，说明此设备定量限满足检测要求。2.4.2系统适用性在试验前后，分别采集150%限度浓度（标曲5）溶液，考察各目标元素浓度变化，结果见表9，各目标元素浓度变化均小于5%，表明数据稳定，结果准确。表9 系统适用性结果，单位：μg/L2.4.3检测准确度考察（回收率试验）为了验证本方法的准确性，对样品进行加标回收率研究。对不同浓度加标样品进行分析测试，并计算回收率，结果见表10；结果显示回收率范围在80%~120%之间，不同浓度间结果RSD均小于5%，说明注射液基质对各目标元素检测几乎无影响。表10 检测准确度结果，单位：%2.4.4精密度考察（重复性试验）对加标样品进行重复测量，并计算6份样品各目标元素含量均值及RSD，结果见表11；结果显示各目标元素含量RSD均小于2%，说明加标样品精密度良好。表11 加标样品重复性测试结果，单位：μg/L2.4.5样品的定量结果使用LabMS 3000分析6份样品溶液，结果见表12；结果显示6份样品中各目标元素含量均远小于限度要求，同时小于控制阈值（30%限度），各目标元素在该暴露量下对人体影响在安全范围内。表12 样品检测结果，单位：μg/L注：ND表示未检出。3、总结分别用酸性溶液、碱性溶液模拟注射液较为苛刻的pH值，对药用玻璃包材（西林瓶、安瓿瓶）中元素杂质进行高温提取，再使用LabMS 3000ICP-MS进行半定量扫描，筛选出有潜在暴露风险的元素杂质，进而再用全定量方法对药液中选定的元素杂质进行定量检测。通过回收率实验证明各目标元素检测准确度符合要求，重复性试验结果证明样品的精密度良好；样品检测结果可正确显示注射液中各目标元素含量。关于莱伯泰科北京莱伯泰科仪器股份有限公司（股票代码：688056.SH）成立于2002年，是一家专业从事实验分析仪器的研发、生产和销售的科技型公司。公司自成立之初便专注于科学仪器设备的研发，立志为环境检测、食品安全、医疗卫生、疾病控制、材料研究、生命科学等众多基础科学及行业应用提供实用可靠的实验室设备和整体解决方案。公司发展至今已拥有各类专利及软件著作权100余项，顺利通过“高新技术企业”和“北京市企业技术中心”认定，属于国家级专精特新小巨人企业，连续多年被业内媒体评为中国仪器仪表行业“最具影响力企业”，并于2022年入选“2022北京制造业企业100强”和“2022北京高精尖企业100强”，是全球范围内能将多种类和多功能的样品前处理技术与全自动实验分析检测平台组合成全自动实验分析仪器系统的主要实验分析仪器供应商之一。公司拥有LabTech、CDS、Empore等行业知名品牌，在中国和美国设有研发和生产基地，并在中国内地主要城市、中国香港、美国马萨诸塞州和宾夕法尼亚州等地设有产品营销和服务中心。公司产品服务涵盖实验室分析仪器、样品前处理仪器、实验室设备、医疗设备、实验室耗材和实验室工程建设等，可为全球多种类型用户提供从实验室建设到样品分析的一站式解决方案。目前，公司产品已销往全球90多个国家，累计服务客户3万余家。如需了解莱伯泰科的更多详情，请访问http://www.labtechgroup.com/。cps 59Co-KED1-IS(72Ge-KED1) 解决方案|药玻璃包材(西林瓶、安部瓶)中元素杂质检测(下篇) 摘要 玻璃包材具有较高的化学稳定性，较强的耐腐蚀性，较好的相容性，且对药物无吸附或吸附较小，具有优良的保护性能，易密封，隔绝空气、水，具有良好的耐热性和高熔点，便于灭菌和消毒。注射剂型中，使用玻璃包材的产品占据注射液产品很大一部分。 本方案参考国家药品监督管理局药品审评中心于2015年7月28日发布的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》，以及 ICH Q3D 指导原则，建立了一种利用电感耦合等离子体质谱仪进行包材提取液元素半定量扫描和后续目标元素定量检测分析方法。 1、仪器设备 LabMS 3000 电感耦合等离子体质谱仪，莱伯泰科 2、试验过程 2.1某注射液中元素杂质含量检测试验 根据提取试验结果，筛选出检测目标元素为： Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Ba。 本注射液每日最大使用剂量为 120mL， 为方便计算，按照日最大计量 200mL计，则各目标元素限度见表6。 表6某注射液中元素杂质限度 元素 注射 PDE ug/天 限度 ug/L 镉 Cd 2 10 铅 Pb 5 25 砷As 15 75 汞 Hg 3 15 钴 Co 5 25 钒V 10 50 镍Ni 20 100 锑 Sb 90 450 锂Li 250 1250 钉 Ba 700 3500 铜 Cu 300 1500 2.2上机溶液制备 对照品溶液(标曲)配制：照表7浓度，用2%硝酸稀释各目标元素，制成相应浓度的溶液。 表7标曲溶液浓度，单位： ug/L 元素 标曲1 标曲2 标曲3 标曲4 标曲5 Li 0 25 62.5 125 187.5 V 0 1 2.5 5 7.5 Co 0 0.5 1.25 2.5 3.75 NI 0 2 5 10 15 Cu 0 30 75 150 225 As 0 1.5 3.75 7.5 11.25 Cd 0 0.2 0.5 1 1.5 Sb 0 9 22.5 45 67.5 Ba 0 70 175 350 525 Hg 0 0.3 0.75 1.5 2.25 Pb 0 0.5 1.25 2.5 3.75 Au 50 50 50 50 50 Ge 50 50 50 50 50 In 50 50 50 50 50 Bi 50 50 50 50 50 Au 作为 Hg稳定剂 7Li、51V、59Co、 60Ni、63Cu、 75As 内标元素为 72Ge 111Cd、121Sb、138Ba 内标元素为115In 202Hg、208Pb内标元素为 209Bi 202Hg、208Pb内标元素为 209Bi 注：标曲空白溶液同标曲1溶液。 金元素溶液：取金元素标准溶液，用2%硝酸稀释制成含 Au 浓度为 5 ng/mL 的溶液，混匀。 内标元素溶液：取 Ge、In、Bi标准溶液，用2%硝酸稀释制成含 Ge、In、Bi浓度均为 5ug/mL 的溶液，混匀。 供试品空白溶液：：同标曲1溶液。 供试品溶液配制：取注射液原液1mL， 再加入0.1mL 金元素溶液、0.1mL内标元素溶液，用2%硝酸稀释至 10ml， 混匀。 回收率溶液配制：取注射液原液1mL， 再分别按照限度的50%、100%、150%加入目标元素、0.1mL 金元素溶液、0.1mL内标元素溶液，再用2%硝酸稀释至10mL， 混匀。 2.3ICP-MS仪器参数 表 8 LabMS 3000仪器参数 仪器参数 设定值 仪器参数 设定值 RF 功率 (W) 1350 雾化气 (L/min) 1.03 冷却气体 (L/min) 13.0 测定模式 He KED 辅助气体(L/min) 0.8 KED 气流 (mL/min) 3.7 2.4样品测试结果 2.4.1 ICP-MS 标曲线性及灵敏度 依次采集标曲空白溶液、标曲1~5溶液后，生成仪器标准曲线，可以看出，各目标元素线性相关系数r 均大于0.999，说明各目标元素浓度与响应值(cps)间线性关系良好。从给出数据中看出各元素检出限在 0.00078ug/L (Pb) 至0.068ug/L (Li)，检出限远低于限度浓度，说明此设备定量限满足检测要求。 cps77Li-KED1-IS(72Ge-KED1) cps51V-KED1-IS(72Ge-KED1) Cps 60Ni-KED1-IS(72Ge-KED1) Cps 63Cu-KED1-IS(72Ge-KED1) Cps 75As-KED1-IS(72Ge-KED1) cps 111Cd-KED1 -IS(115In-KED1) Cps 138Ba-KED1-IS(115In-KED1) ug/L ug/L cps 202Hg-KED1-IS(209Bi-KED1) cps 208Pb- KED1-IS(209Bi-KED1) 2.4.2系统适用性 在试验前后，分别采集150%限度浓度(标曲5)溶液，考察各目标元素浓度变化，结果见表9，各目标元素浓度变化均小于5%，表明数据稳定，结果准确。 表9系统适用性结果，单位：ug/L 名称 Li V Co Ni Cu As Cd Sb Ba Hg Pb 试验前检测浓度 189.29 7.581 3.758 15.154 223.75 11.332 1.469 67.812 532.22 2.224 3.761 试验后检测浓度 182.64 7.638 3.833 15.545 227.75 11.525 1.500 67.472 517.15 2.295 3.760 变化，% 3.5 0.8 2.0 2.6 1.8 1.7 2.1 0.5 2.8 3.2 0.0 变化(%)=|试验前检测浓度-试验后检测浓度|/试验前检测浓度×100% 2.4.3检测准确度考察(回收率试验) 为了验证本方法的准确性，对样品进行加标回收率研究。对不同浓度加标样品进行分析测试，并计算回收率，结果见表10；结果显示回收率范围在 80%~120%之间，不同浓度间结果 RSD均小于5%，说明注射液基质对各目标元素检测几乎无影响。 表10检测准确度结果，，单位：% 回收率 Li V Co Ni Cu As Cd Sb Ba Hg Pb 50%-1 106.6 102.4 101.1 100.6 106.1 111.1 95.5 102.0 90.4 86.9 99.2 50%-2 108.3 104.0 105.0 108.2 107.1 113.4 96.1 101.9 91.8 81.8 98.6 50%-3 105.5 103.1 101.9 104.8 106.5 110.9 102.3 101.4 89.1 81.6 99.2 100%-1 103.5 102.1 100.2 100.2 103.2 110.8 98.0 101.2 96.9 88.2 99.2 100%-2 104.3 102.4 101.4 101.3 103.0 110.6 99.4 101.2 97.1 87.5 99.9 100%-3 102.9 102.7 101.1 102.1 102.5 108.8 97.0 100.6 96.0 87.0 100.6 150%-1 104.0 103.7 101.9 102.7 107.5 112.9 98.2 102.5 99.4 92.7 100.5 150%-2 100.6 102.7 100.4 101.1 107.1 111.0 99.8 101.8 98.9 91.4 100.6 150%-3 102.6 104.0 103.2 103.0 109.2 113.5 101.0 100.5 98.2 90.7 100.5 均值 104.3 103.0 101.8 102.7 105.8 111.4 98.6 101.4 95.3 87.6 99.8 RSD 2.2 0.7 1.5 2.4 2.2 1.4 2.3 0.6 4.0 4.5 0.8 2.4.4精密度考察(重复性试验) 对加标样品进行重复测量，并计算6份样品各目标元素含量均值及 RSD， 结果见表11；结果显示各目标元素含量 RSD 均小于2%，说明加标样品精密度良好。 表11加标样品重复性测试结果，单位：ug/L 名称 Li V Co Ni Cu As Cd Sb Ba Hg Pb 供加标-1 1294 51.1 25.1 102 1545 98.2 9.8 455 3459 13.0 24.6 供加标-2 1303 51.3 25.4 103 1542 98.0 10.0 455 3466 12.9 24.8 供加标-3 1286 51.4 25.4 104 1533 96.6 9.7 452 3425 12.8 24.9 供加标-4 1264 51.3 25.1 102 1537 98.6 9.8 452 3426 13.0 25.0 供加标-5 1273 51.9 25.6 104 1553 98.3 10.0 453 3423 13.1 24.7 供加标-6 1255 51.5 25.1 103 1530 99.1 9.7 448 3384 13.1 24.6 均值 1279 51.4 25.3 103 1540 98.1 9.8 453 3431 13.0 24.8 RSD， % 1.4 0.5 0.8 0.9 0.5 0.9 1.4 0.6 0.9 0.9 0.7 2.4.5样品的定量结果 使用 LabMS 3000分析6份样品溶液，结果见表12；结果显示6份样品中各目标元素含量均远小于限度要求，同时小于控制阈值(30%限度)，各目标元素在该暴露量下对人体影响在安全范围内。 表12样品检测结果，单位：：ng/L 名称 Li V Co Ni Cu As Cd Sb Ba Hg Pb 供试品-1 ND 0.04 0.03 1.26 ND ND 0.03 ND 66.8 ND ND 供试品-2 ND 0.09 0.12 2.02 ND 0.06 0.03 ND 66.5 ND ND 供试品-3 ND 0.07 0.10 1.56 ND 0.02 0.02 ND 67.6 ND ND 供试品-4 ND 0.08 0.08 1.82 ND 0.06 0.01 ND 66.8 ND ND 供试品-5 ND 0.08 0.11 1.97 ND 0.07 0.01 ND 66.6 ND ND 供试品-6 ND 0.08 0.10 1.79 ND 0.01 ND ND 67.3 ND ND 限度 1250 50 25 100 1500 75 10 450 3500 15 25 控制阈值 375 15 7.5 30 450 22.5 3 135 1050 5 7.5 注：ND表示未检出。 3、总结 分别用酸性溶液、碱性溶液模拟注射液较为苛刻的 pH 值，对药用玻璃包材(西林瓶、安部瓶)中元素杂质进行高温提取， 再使用 LabMS 3000ICP-MS 进行半定量扫描，筛选出有潜在暴露风险的元素杂质，进而再用全定量方法对药液中选定的元素杂质进行定量检测。通过回收率实验证明各目标元素检测准确度符合要求，重复性试验结果证明样品的精密度良好；样品检测结果可正确显示注射液中各目标元素含量。 关于莱伯泰科 北京莱伯泰科仪器股份有限公司(股票代码：688056.SH)成立于2002年，是一家专业从事实验分析仪器的研发、生产和销售的科技型公司。公司自成立之初便专注于科学仪器设备的研发，立志为环境检测、食品安全、医疗卫生、疾病控制、材料研究、生命科学等众多基础科学及行业应用提供实用可靠的实验室设备和整体解决方案。 公司发展至今已拥有各类专利及软件著作权100余项，顺利通过“高新技术企业”和“北京市企业技术中心”认定，属于国家级专精特新小巨人企业，连续多年被业内媒体评为中国仪器仪表行业“最具影响力企业”，并于2022年入选“2022北京制造业企业100 强”和“2022北京高精尖企业100强”，是全球范围内能将多种类和多功能的样品前处理技术与全自动实验分析检测平台组合成全自动实验分析仪器系统的主要实验分析仪器供应商之一。 公司拥有 LabTech、CDS、Empore 等行业知名品牌，在中国和美国设有研发和生产基地，并在中国内地主要城市、中国香港、美国马萨诸塞州和宾夕法尼亚州等地设有产品营销和服务中心。公司产品服务涵盖实验室分析仪器、样品前处理仪器、实验室设备、医疗设备、实验室耗材和实验室工程建设等，可为全球多种类型用户提供从实验室建设到样品分析的一站式解决方案。目前，公司产品已销往全球90多个国家，累计服务客户3万余家。 如需了解莱伯泰科的更多详情，请访问 http：//www.labtechgroup.com/。