钯炭用于连续的转移氢化 使用V-3泵作为背压调节器

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摘要:本应用说明介绍了。-超过 6 克/小时的一种 API 中间物-在压力下连续泵送 5％和 10％的木炭钯的浆液-不受催化剂规模限制的异质催化转移加氢反应，可直接扩大规模-81%的分离产量-使用 V-3 泵来控制背压-具有优化催化剂条件的多功能性背景介绍：图 1：通过硝苯吗啉 1 的催化氢化作用合成莱奈唑胺中间体 2抗生素利奈唑胺是一种常用的药物，用于针对致病的革兰氏阳性菌，如 VRE 和 MRSA，1 并被认为是万 古霉素的可能替代品。2 在药物合成的一个常见途径中，4-（2-氟-4-硝基苯基）吗啉，1 被氢化为 3-氟-4- （4-吗啉基）苯胺，2. 3尽管使用炭上钯（以及其他催化剂）的异质反应在批量化学中很常见，但在连续流中处理固体是一个问 题，因为它们难以泵送，而且有可能堵塞流路的限制，如压缩管或背压调节器。因此，像碳上钯这样的催化剂通常被隔离在一个处于所需反应温度的填充床柱或盒中，试剂被泵入柱中进行反应。这种方法的规模有限，因为通过填料柱的泵送会产生背压，而且随着催化剂的失活，速度会受到限制，需要费力的催化剂清洗和重新激活步骤，或使催化剂无法使用。作为持续研究计划的一部分，Vapourtec 已经表明，使用 Vapourtec easy-MedChem，配合专利的 V-3 蠕 动泵，可以泵送颗粒高达 80 微米（取决于浓度）的悬浮液。活性炭上的钯（5％和 10％），Pd/C，是一种非常细的粉末，在甲醇中悬浮良好。使用 Vapourtec V-3 泵，可以泵出高达 150 毫克/毫升的浓度。这使得 Pd/C 相对于底物的浓度可变，但通过在反应器中连续输送 Pd/C，大大消除了与柱床有关的规模限制。vapourtec 钯炭用于连续的转移氢化 摘要 本应用说明介绍了。 超过6克/小时的一种API中间物 在压力下连续泵送5%和10%的木炭钯的浆液 不受催化剂规模限制的异质催化转移加氢反应，可直接扩大规模 81%的分离产量 使用 V-3泵来控制背压 具有优化催化剂条件的多功能性 背景介绍 图1：通过硝苯吗啉1的催化氢化作用合成莱奈唑胺中间体2 抗生素利奈唑胺是 一 种常用的药物，用于针对致病的革 兰 氏阳性菌，如 VRE 和 MRSA，1并被认为是万 古 霉素的可能替代品。?在药物合成的一个常见途径中，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗 啉，1被氢化为3-氟-4- (4-吗啉基)苯胺，2.3 尽管使用炭上钯(以及其他催化剂)的异质反应在批 量 化学中很常见，但在连续流中处理固体是一个问 题，因为它们难以泵送，而且有可能堵塞流路的限制，如压缩管或背压调节器。由于 德祥科技有限公司 Tel：400006 9696 因此，像碳上钯这样的催化剂通 常 被隔离在 一 个处于所需反应温度的填充床柱或盒中，试剂被泵入柱中 进行反应。这种方法的规模有限，因为通过填料柱的泵送会产生背压，而且随着催化剂的失活，速度会 受到限制，需要费力的催化剂清洗和重新激活步骤，或使催化剂无法 使 用。 作为持续研究计划的一部分 ， Vapourtec 已经表明， 使用 Vapourtec easy-MedChem， 配合专利的V-3蠕 动泵，可以泵送颗粒高达80微米(取决于浓度)的悬浮液。活性炭上的钯(5%和 10%)， Pd/C， 是 一 种非常细的粉末，在甲醇中悬浮良好。使用 Vapourtec V-3泵， 可以泵出 高 达150毫克/毫升的浓度。这使得 Pd/C 相对于底物的浓度可变，但通过在反应器中连续输送 Pd/C， 大大消除了与柱床有关的规模 限制。 设置 图2：连续泵送Pd/C浆液异质转移氢化的反应器配置 德祥科技有限公司 Tel：400006 9696 所有的反应都是使用 Vapourtec easy-MedChem E-series 进行的，配备了浆液泵歧管，，以及 Vapourtec 10毫升 PFA 反应器，或20毫升大直径 PFA 反应器，用于快速混合 。试剂瓶A含有 0.12M的1号溶液，该溶液在甲醇和1，4-二 氧六环的 1：1v/v混合物中，以及5摩尔 当 量 的甲酸铵。溶液在热板上 一 直被加热 到约 40℃，以帮助甲酸铵的溶解。试剂瓶 B 含有持续搅拌的碳上钯的悬浮液 (Aldrich 5%活性炭上 钯， cat.编号75992 或 Aldrich 10%的活性炭上的钯， cat.编号75990)在甲 醇中 的悬浮液。在泵B上使 用了 一 个2毫 米口径的管子，以便于吸入泵中。1：1 v/v甲醇和 111，4-二 氧六环的系统溶剂也被预热到大约 40℃，以确保溶剂开始泵送时不会发生冷结 晶 。试剂流在 一 个标准的三通混合器中 混合。反应器的输出被传递到第 三 个V-3泵(泵c)，该泵处于背压调节模式。产品在减压后被手动收集。图3显示了反应配置中的实际系统。 图 3 Vapourtec easy-MedChem E 系列反应器为炭浆氢化钯而配置。 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400006 9696 va p our tec 保留时间 使用 Vapourtec 标准的 10毫升 PFA 反应器，以 0.8：0.2的1号溶液： Pd/C(18毫克/毫升 5%Pd/C在甲醇 中)的比例，在100℃下探讨了停留时间对1号转化 的影 响。使用 TLC 在254纳米处进行分析，随后用 1H NMR 和 Raman 进行确认，摘要见表1。 表1：停留时间对1的转化率的影响 居住时间/分钟 转换率/百分比 10 ~90 5 >95 3 ~95 很明显，在100℃时，氢化作用迅速发生，使反应器内的停留时间很短。 温度 通 常 情况下，需要在溶剂的正常沸点以上进行的批量氢化需要使用高压灭菌器。使用 Vapourtec easy-MedChem， 可以将V-3泵 之 一 用作蠕动式 BPR。重要的是，与更常见的针式 BPR不 同 ，蠕动泵BPR 对固体分散体的耐受性与在泵模式下操作时 一 样。因此，通过增加系统压力，甚至在水流中存在固体的 情况下，可以在 高 于溶剂沸点的温度下进行反应。 获得更高的温度使得加快反应速度和实现更快的停留时间成为可能，这对于反应的放大至关重要。最初，选择的反应温度为120℃，停留时间为10分钟。在反应过程中，有大量的气体蒸发，影响了反应器的 停留时间。这被认为是由于甲酸铵的热降解，释放出H2、co2 和 NH3。这一点通过泵送反应浓度下的甲酸 铵溶液得到证实。再次观察到了气体的演变。为了减少这种影响，将反应温度降低到100℃，系统压力 增加到7巴。 反应温度为100℃，停留时间为3分钟时，转化率大于95%。在 50℃和10分钟的停留时间下进行了 一 个实验，然而只获得了50%的转化率(通过 TLC)。这表明，在流动环境中的反应性质得益于在较高的 反应温度下实现的加速反应动力学。在 BPR模式下使用V-3泵可以获得更高的转化率，而这是在处理固 体悬浮液时不能保持高压的情况下所能实现的。 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400006 9696 va p our tec 催化剂 催化剂浓度对反应的影响是通过制作不同浓度的 Pd/C 悬 浮液来确定的，这些悬浮液以相同的流速泵送，总体保持相同的停留时间。表2 显示了在 100℃、停 留 时间为3分钟的情况下，这些浓度的 5%Pd/C 在 甲醇中对1的转化率的影响。 表2：在100℃和3分钟停留时间下，改变催化剂浓度对1的转化率的影响 浓度/mgml1 转换率/百分比 18 95 12 37 6 52 4 66 不出所料，较高浓度的催化剂带来了最高的转化率，但有趣的是，在12毫克毫升1时，转化率似乎有 所下降，然后 随着 浓度的降低而上升。进 一 步优化不同的催化剂负载可能会显示出不同的结果，但很明 显， 18mgml1提供了最有利的转化率，可用于扩大规模。 在100℃和3分钟的停留时 间 下，也对18和4mgml1的 10%Pd/C的甲醇溶液进行了检测，表3。 表3：使用10%和5%Pd/C获得的转化率比较 浓度/mgml1 转化率(10%Pd/C)/%。 转换率(5%Pd/C)/%。 4 30 66 18 50 95 很明显，在这些反应条件下，甲醇中 10%的 Pd/C 导致的转化率低于使用5%的 Pd/C 的同等负载。 扩大规 模 为了扩大反应规模， 使用了 Vapourtec 20 毫 升大直径 PFA 快速混合反应器，最初与以前的反应一样，温 度为100℃。然而，据观察，即使是在较低的温度下，气体也在迅速地被蒸发。这被认为可能是反应器 内混合增加的动力学效应，导致甲酸铵在钯表面的分解比发生的更快。 德祥科技有限公司 在标准反应器中 。为了减少这种影响，反应温度被降低到85℃。在观察到更高的催化剂浓度会带来更高 的转化率后，催化剂溶液被增加到 30mgml1的 5%Pd/C 在甲醇中。在这些条件下，在7巴的条件下，停 留时间为3分钟， TLC 显示反应器输出中没有剩余的起始物质。 在这些条件下连续运行1小时，并收集所有产出。钯在真空下从产品溶液中过滤，得到的滤液用浓盐酸 酸化至 pH1， 任何有机杂质用乙酸乙酯提取，水溶液用 NaOH 碱化至 pH12。产品被提取到乙酸乙酯中，用V-10蒸发器除去，连续进料，在1小时内得到80.5%和6.27克的分离产 量 。 总结 次 使用 Vapourtec 专 利的V-3泵，可以对 一 种API 中间体进行非规模限制的异质催化转移加氢，并在连续 流动中获得高产 量 。处理固体密度相对较高的浆液的能力使得快速调整相对的催化剂浓度成为可能，而 压力调节模式使得即使在处理流动的固体时也能获得高达10巴的压力，允许反应温度高于系统溶剂的 沸点。用 于快速混合的 Vapourtec 20毫升反应器已被用于扩大氢化规模，并确保在这种独特的双相混合 物中有足够的混合，以获得高转化率 。该放大反应已应用于原料药的合成，并连续运行了1小时，从而 获得了较 高 的分 离产量 ，每小时超过6克。 祥德 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400006 9696 分析报 告 使用 TLC 在 254nm 处进行即时分析，随后使用1H 和拉 曼 光谱进行确认。 图4：从收集的反应器输出中获得的产品的 1H(MeOD， 400MHz)光谱。除了通过过滤去除 Pd/c 和使 用 V-10 蒸发器去除溶剂外，没有进行任何处理。内页是该产品的文献 1H(d6-DMSO， 500MHz) 光谱。在粗品中可以看到的额外峰值是由于残留的甲酸铵(68.5ppm) 和1，4-二氧六环(63.7ppm)。 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400006 9696 va p our tec 图5：直接从反应器输出端收集的1(蓝色)和产品2(红色)的拉曼光谱，除通过过滤去除 Pd/c 外，没有进行处理。很明显， 在 1600cm处的起始材料的峰值在产品中不存在，这表明在收集的样品中没 有或很少存在起始材料。 参考文献 1. Marino PL， Sut i n KM (2007)， "Antimicrobial therapy"， The ICU book， Hagerstown， MD： Lippincott Williams & Wilki n s， p. 817 2. 辉瑞 公司 (2010-07-16)， "Zyvox(利奈唑胺)标签信息"(PDF)， 2017年 1月 4日 检 索。 3. Wang， P. Pan， Q. Li， Y. Zheng， D. (2011)，利 奈唑 胺及其中间体的 制备 方法 ， US20110275805 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400006 9696