E 系列 - 格氏反应 连续流动条件下的试剂

智能文字提取功能测试中

连续流动化学为从毫克到公斤的缩放反应提供了方便，许多成功的例子已经有据可查。Vapourtec E 系列 系统是一个新的流动化学系统，为现有的流动化学仪器的范围提供了简单性和坚固性。独特的泵送系统允 许在广泛的流速范围内进行可靠和平稳的泵送，并且能够泵送强酸、轻悬浮液和有机金属试剂，正如我们将展示的那样。该泵送系统还允许连续泵送不相溶的溶剂，这与常用的方法相比具有明显的优势。自吸机制使该系统可以在几分钟内启动和运行。 格氏反应是一百多年前发现的，至今仍是合成化学家工具箱中的一个重要反应。传统上，格氏反应被描述 为烷基或芳基卤化镁与醛或酮中的羰基之间的反应。然而，格氏试剂对广泛的亲电体（如硫醇、亚胺和腈 类）显示出良好的反应性，使它们在 C-C 键的形成中具有非常广泛的用途。 在涉及格氏试剂的反应中，排除水和空气很重要，因为试剂会迅速被质子分解或氧化破坏。尽管格氏试剂 是在工业上生产的，可在现场使用，但在商业上有广泛的应用。我们在本申请中展示了市售的格氏试剂的 反应。这样做的好处是，我们可以直接从一个密封的瓶子里抽吸，限制了用户的接触和试剂的受潮。 格氏反应是放热反应，当反应从实验室扩大到生产车间时，必须考虑这种放热性质。使用盘管反应器可 以通过更大的热量分散（由于盘管的高表面积与体积比）来控制这种放热，并使这种性质的反应的放大 更加安全和容易。 本应用说明展示了 E 系列在优化和提供格氏试剂添加到醛类的可扩展方法方面的泵送能力。vapourtec E系系列列 -格氏反应 连续流动条件下下的的试试剂剂。 本应用说明 Vapourtec 系列系统在连续流动 并且没 有泵的 背景介绍 连续续流流动动化化学学为为从从毫毫克克到到公斤的的缩缩放放反反应应提提供供了了方方便便，许多成功的例子已经有据可查。Vapourtec 系列 系统统是是一一个个新新的的流流动动化化学学系系统统，，为现有的流动动化化学学仪器的范围提供了 坚固性。独独特特的泵泵送送系系统统允允 许在广泛的流速范围内进行可靠和平稳的泵送，并并且且能能够够泵泵送送强酸、、轻悬浮液和有有机机金属属试试剂剂，正如我们 将展展示示的的那那样样。该泵送系统还允许连续泵送不相溶的溶剂 这与常用的方法相比具有明显的优势 制使使该该系系统统可可以以在在几分钟内启启动动和和运运行行。 格氏氏反反应应是是一一百百多多年年前前发发现现的的，，至至今今仍仍是是合合成成化化学学家家工工具具箱箱中中的的一一个个重重要要反反应应。传传统统上，格氏反应被描述 为烷烷基基或或芳芳基基卤卤化化镁镁与与醛醛或或酮中中的的羰基之间间的的反反应应。然然而而，格氏试剂对广泛的亲电体 硫醇、亚胺和腈 类）显示示出出良良好好的的反应性，使它们在C-C键 中具有非常广广泛泛的的用途。 在涉涉及及格格氏氏试试剂剂的的反反应应中中，排除除水水和和空气气很很重重要要，因为试剂会迅速被 氧化破坏。尽管格氏试剂 是在在工工业业上上生生产产的的，可在现场使使用用，但在商商业业上有广广泛泛的的应应用用。我们在本申请中展示了市售的 反应。。这这样样做做的的好好处处是是，我们可以直接从一个密封的瓶子里抽吸 限制了用户的接触和试剂的 格氏反应是放热反应，当反应从实验室扩大到生产 时，必须考虑这种放热性质 以通通过过更更大大的的热热量量分分散散（由于盘盘管管的的高高表表面面积积与与体体积积比比））来来控控制制这这种种放放热热，并使这种性质的反应的放大 更加安安全全和容易。 本应用说明 系列优化化和和提提供供格氏试剂添加到 E系列在优格氏试剂添加到醛醛类类的可扩扩展展方方法法方方面面的的泵泵送送能能力力。 方法（优化）。 如上所述，这项工作的目的是展示格氏试剂的连续泵送及其与醛的反应，同时避免水解产生的任何有害的 固体形成。 设置 如图1所示，使用E系列泵模块设置了流动反应器。 图1：E系列设置 安装了一个10毫升的PFA反应器，其连接管与手动调节的背压调节器串联。洗脱的流出物通过废物/收 集开关阀收集。 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 泵管 需要注意的是，E系列所使用的V-3泵是基于蠕动原理的，因此其核心是一个高性能的氟聚合物管。有 不止一种泵管类型可供选择，以确保与尽可能广泛的溶剂兼容，因此为特定的应用选择正确的泵管至关 重要。 E系列用户手册和用户界面软件中都有一个表格，显示推荐的试管类型与各种溶剂、酸和碱的兼容性。 在这种情 况下 - 蓝管用于苯甲醛/四氢呋喃。 一- 溴化氯苯镁/二乙醚使用蓝色试管。 - 干燥系统 在进行这些反应时，流动系统尽可能的干燥也是很重要的，以防止不需要的盐类形成（尽管这只是反应 的纯度，而不是泵的任何问题）。因此，所有的试剂和溶剂瓶都在氮气环境下，使用E系列系统内置的 4路低压调节惰性气体歧管，。 在用新鲜的无水溶剂打底后，通过在泵和反应器中以低流速运行30分钟的干燥溶剂，对系统进行干燥。 试剂 所有的试剂和溶剂都是从Aldrich购买的。 试剂A 苯甲醛在中（，）。0.5MTHFAldrich B1334CAS 100-52-7 试剂B 氯苯基溴化镁溶液，在二乙醚中（，）。4-1.0MAldrich 262188CAS 873-77-8 系统参数 系统溶剂。 无水四氢呋喃(THF) 祥 试剂A。 在四氢呋喃中 0.5M苯甲醛德 试剂B。 4-氯苯基溴化镁，1.0M，二乙醚中 流速A: 可变(167 - 3333 µL/min) 流速。 B 可变（167 - 2500 µL/min 染色剂A:B 变量(1.0 - 2.0eq B) 反应器容积。 10 mL PFA反应器。 反应器温度。 室温25°C 背压调节器。 用可变BPR设置4巴 然后，优化反应遵循下列事件的顺序。 1) 用四氢呋喃（THF）给泵填料。两个选择阀都被设置为"溶剂"，泵被"用四氢呋喃打底"。这是通过 从触摸板控制中选择填料功能来完成的，是完全自动化的。 2) 用试剂给泵填料。将管线1的选择阀设置为"试剂"，选择填料功能，并在连接阀门和库存瓶1的管线 中注入溶液A。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 将选择阀调回"溶剂"，用"填料"将四氢呋喃泵入管路。 功能。同样的过程在第2行，溶液B中重复进行，以填充第二个试剂行。 3) 反应优化。使用Easy-Scholar™软件运行一系列选择性的条件。 在室温（25℃）下，在一个10ml的反应器中，停留时间为2、5、7.5、10、15和30分钟，化学计 量可变（1.0-2.0eq Grignard试剂）。每个实验中使用4毫升的溶液A（2.0mM底物1）。 4) 工作和分析。将收集的气流导入装有饱和氯化铵溶液的烧瓶中。用DCM提取所得的分离物，用盐水 洗涤合并的有机提取液，干燥（硫酸镁），滤液在真空中浓缩。 最初的反应条件是25℃，30分钟的停留时间和2.0eq的格氏试剂，通过HPLC显示，所需产品（4-氯苯甲 醇）的转化率为91%。优化过程的目的是找到能提供最高产量和使用最少试剂的条件。考虑到这一点，随 后的反应着眼于减少停留时间和格氏试剂的摩尔当量。据观察，当停留时间低于10分钟时，HPLC对产品 的相对转化率会迅速下降。当停留时间为2分钟，使用2.0eq的格氏试剂时，仍然可以观察到产品的形成，但转化率很低，只有16%。当停留时间为15分钟，使用2.0eq的化学试剂时，我们观察到与30分钟时相 同的转化率。将格氏试剂的量减少到1.5eq，在15分钟内继续显示出90%的出色转化率。进一步减少化学 计量过量显示转换率迅速下降。 图2：该反应的E系列手动控制屏幕。祥德 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 vapourtec 方法（扩大规模条件 在为形成我们的目标化合物而优化的条件下，我们打算证明E系列能够在更多的时间内连续运行格氏反 应。 发现最佳的反应条件是：。 温度25℃，停留时间15分钟，使用1.5eq 4-氯苯基溴化镁溶液。应用这些优化的反应条件，取60 毫升等分的苯甲醛溶液（30mM）。 经过150分钟（2.5小时）的处理。反应以15分钟的间隔由HPLC进行监测，并在此基础上进行了调整。显示出在实验过程中的重复色谱法。 设置 设备与优化中使用的完全一样。 试剂A 苯甲醛在中（，）。0.5MTHFAldrich B1334CAS 100-52-7 试剂B 氯苯基溴化镁溶液，在二乙醚中（，）。4-1.0MAldrich 262188CAS 873-77-8 系统参数 系统溶剂。 无水四氢呋喃(THF) 试剂A。 0.5M苯甲醛在四氢呋喃中 试剂B。 4-氯苯基溴化镁，1.0M，二乙醚中 流速A: 381 µL/min 流速B: 286 µL/min 祥德 倾斜度测量法A:B 1:1.5 A:B 反应器容积。 10 mL PFA反应器。 反应器温度。 室温25°C 背压调节器。 用可变BPR设置4巴 然后，优化反应遵循下列事件的顺序。 1) 用四氢呋喃（THF）给泵填料。两个选择阀都被设置为"溶剂"，泵被"用四氢呋喃打底"。这是由触 摸板控制选择填料功能来完成的。 2) 用试剂给泵填料。线路1的选择阀被设置为"试剂"，填料 将选择阀设置为"溶剂"，使用"填料"功能将四氢呋喃泵入管路。同样的过程在2号管线上重复，用 溶液B来填充第二条试剂管线。3) 连续运行：使用手动控制界面运行选择的条件。在一个10毫升的反应器中，在15分钟的停留时间 内，以化学计量（1.5eq Grignard试剂）的方式运行。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 室温（25oC）。在160分钟内处理60毫升等分的溶液A（30mM底物1）。考虑到反应段的分散 性，从反应的开始和结束时丢弃2毫升。 4) 工作和分析。将收集的气流导入装有饱和氯化铵溶液的烧瓶中。用DCM提取所得的分离物，用盐水 洗涤合并的有机提取液，干燥（硫酸镁），滤液在真空中浓缩。粗制的反应混合物通过柱色谱法 （SiO2：20%EtOAc/Hexane：UV检测）进一步纯化，得到所需化合物。 结果（扩大实验）。 60毫升（3.184克）的试剂A（30毫摩尔）被处理并在~150分钟内收集，如上所示。经过加工，分 离出无色固体。产量=6.56克，89%（基于HPLC的分离产量）。 这表明产量为2.34克/小时。对这个实验进行推断，表明在连续反应条件下，潜在产量为56克/24小时。 祥德 祥德 vapourtec 核磁共振分析 VT301-P的扩大化实验 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 vapourtec 分析。HPLC 分钟，（）。Rt:5.25100%SM Rt = 3.51 总结 本报告中描述的工作表明，Vapourtec E系列能够以安全、高效和连续的方式进行有机金属反应，如格 氏反应。V-3泵被证明能够在2.5小时内持续泵送对水分敏感的试剂，并且对性能或反应产量没有不利 影响。温和的条件消除了这些反应所采用的更普遍的低温，而且反应时间短，易于扩展，为生产大量的 材料提供了优势。 鸣谢 Vapourtec感谢 Flow Chemistry Solutions Ltd的 Andrew Mansfield在开发本应用说明时提供的帮助。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696