【转帖】OOS结果调查程序

6.3全面调查
6.3.1实验室阶段的调查
6.3.1.1 检验员与主管应立即开始对该结果进行调查。如果发现不了明显错误，应立即在规定时间内（通常一到两个工作日）将该OOS结果报告给QA部门。检验员与主管进行第一阶段调查的目的就是查找OOS结果是否是实验室原因。该阶段调查应在一到两个工作日结束，并写出调查报告。如果在规定的时间内该阶段调查还不能结束，也应在规定时间内写出临时报告。
 调查6大因素，逐一排查：仪器设备、方法/规程、标准品/标准溶液、样品制备、环境（T、RH）、历史等影响因素：
 仪器设备有无经过确认和校验，校正参数是否正确。如没有进行确认或校验，或校验数据不正确，应重新进行认或校验，直至合格，同时对近阶段用该仪器设备检测的样品，重新检测。如不能校正合格，则该仪器不能再投入使用，并对对近阶段用该仪器设备检测的样品，重新检测。
 检验方法有无经过验证，有无对已验证的方法进行变动，当发现检验方法有误时，应立即废除该方法，并重新开发出一种检验方法，并进行验证。原数据作废。
 标准品有无正确干燥，玻璃仪器及溶液储存是否符合要求。如不符合规定，应按照正常工作程序重新检验。原数据作废。
 样品及称量是否正确，有效成分是否溶解完全，稀释、振摇和萃取时间是否够、 方法是否合适。若判定是上述问题，则重新进行检验，原数据作废。
 在检验之前和检验期间有无进行系统适应性试验，如没有或系统适应性试验不合格，则原数据作废。
 操作环境是否符合相应要求，如不符合要求，则原数据作废。调整操作环境至符合规定，重新检验，并调查是否牵涉到其它品种、批号的样品。
 人员有无经过适当培训，若发现属于培训不当，则原数据作废，在培训至符合要求前，该员工不得继续从事检验工作，同时由合格的人员队员样品重新检测。
 记录有无错误、计算有无错误。如有误，则原数据作废，对原记录予以改正，重新计算。
 过去有无类似事件发生，调查类似事件具体原因， 处理情况，从而对本次OOS原因进行相应推断，确定调查方向。
在这一阶段，对产生OOS结果的样品进行有限的检测会有助于调查。这种有限的检测不足以决定该批能否被接受，但也应收载于调查报告内。
如果OOS结果的原因可以归咎于实验室检验问题，就要再次对原样进行检测。如果测试结果符合标准要求，则原OOS结果作废。应记录下OOS的根本原因或认为的原因，并确定对其他数据的影响。并采取去相应的纠正措施以防止该造成错误的原因再次发生。调查结束。
6.3.1.2复验
 对第一次所取的样品的一部分按规定方法重新制备，进行的化验分析。
 复验应由另一位有经验的分析人员完成，重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定，原则上复验一次即可。不可复验至取得满意结果。
 若肯定实验室差错，复验结果将取代原结果。同时保留原不合格结果的记录，并由调查人员注明“该结果无效”，并签名和记录日期。
 对于含量均匀度和片差均匀度的调查，则按照各品种及规格项下药典规定的方法进行处理。
如果不能确定是首次的试验是实验室或统计错误，就不能废除最初OOS结果的科学基础。所有检验结果，不论是通过的和可疑的，都应该报告并供批放行结论中考虑。
在明确确定了实验室错误的情况下，再检验结果将取代最初检验结果，应该保留最初结果和一个解释记录，这个记录应该有相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、主管的注释。
6.3.1.3取样调查
当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差时，质量评估人员需进行取样过程及样品调查并写出调查报告。
如下情况重新取样是许可的：
 a. 原样测定结果偏差大，原样不具有批代表性；
 b. 当QA决定扩大调查时，留做复验的样品不足了；
 c. 原结果不合格，复验结果又合格，引起全面调查时；
 重新取样必须采用原取样方法进行，取样的数量与原样相同。若原取样方法不适合，新的取样方法应建立、确认和书面成文。
若无明显的证据表明系实验室失误时，应立即报告有关质量评估人员，以便作进一步的调查。
6.3.1.4数据的平均处理
 将分析数据平均处理是可行的，但这一措施的使用取决于样品和检验目的。
 在旋光度分析中，将数次孤立的测量值平均，就是样品的旋光度，作为分析结果。
 如果样品是均一的，使用平均值就可以得到更准确的结果。在微生物的效价测定时，赞成使用平均值以克服这类方法本身的易变性。
 各类方法均应有相对偏差的要求。
 在含量检测中要使用平均化，前提是每个测试结果均应符合标准。有合格又有不合格结果，不能平均，需调查。
 平均会掩盖因样品的不同部分引起的差异。如含量均匀度测试中使用平均不适合，应该报告所有的独立结果。
6.3.1.5
6.3.2制造过程调查
当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差、经过样品及取样调查确认超标结果并非样品及取样误差时，按以下步骤进行制造过程调查并写出调查报告。
6.3.2.1确认实验室调查结果；
6.3.2.2将批记录及实验室调查报告进行回顾分析，缩小可能造成超标原因的范围；排除可能导致超标结果的生产步骤或因素：
物料因素：是否为合格供应商供应，生产过程有无发现异常，称量有无错误；前工序产品（即中间体）分析结果有无异常；
员工因素：生产过程操作有无失误，关键操作有无复核；
设备故障：生产过程设备有无出现异常情况或故障；
生产环境：生产环境有无偏差；
工艺因素：工艺有无经过验证，有无擅自改动相关内容，有无出现工艺参数偏差。
6.3.2.3查明以前是否出现过类似问题：类似问题的调查结果，所采取的措施。
6.3.2.4指定临时取样计划，用以查明制造过程产生超标的原因；分析所留样的物料或库存物料，将检验结果与标准及前次检验相比教，有无异常。抽取前工序产品（即中间体）进行分析，有无异常。
6.3.2.5调查表明需要进行返工时，应由有关部门及QA经理批准。
6.3.2.6制造过程调查后，应由质量保证部经理审核批准。
6.4调查结果评价
调查的最后阶段是对OOS结果调查以及生产过程调查结果的汇总。本调查阶段的目标就是确定OOS结果的最可能原因。如果确定了OOS结果是由实验室检验引起的，那么就需要对仪器进行维护校验，对检验员进行额外的培训。并应确定OOS结果对其它批号，继续进行的稳定性试验，已验证过的工艺，和检测方法的影响。最终的报告应指派专任负责纠正措施的落实以杜绝或防止此类OOS结果再发生。
本阶段调查应在规定的时间内完成，一般是发现OOS结果后的15日之内。当在规定的时间内不能完成调查时应提供理由。
6.4.1通过调查，不合格原因找到，发现是由化验室因素造成后，需要进行如下工作：
 进行“复验”。
 若合格，则发合格报告，放行该批物料，产品或中间体；
 采取相应的纠正预防措施。
 若不合格，扩大调查。见结果评价6.4.3
6.4.2若不合格结果的原因没有找到：
 若无证据证明化验有误或原始样品是无效的，则取原始样品进行复验，若仍不合格，且原结果和复验结果的相对偏差在该方法规定的限度范围之内，则发不合格报告，否决该批物料。
 若复验结果合格，原样要留样以备扩大调查。见结果评价6.4.3
6.4.3此种情况原因，诸如样品本身不均匀，样品不具有批代表性或结果在指标的临界上。
 由QA决定扩大调查。
 加大抽样件数，如分别取样、化验。
 结果严判。
当OOS结果发生在已销售的产品中时，应引起特别的注意。，此时应在24小厮那通知QA负责人。如果在发现OOS的72小时内不能确定OOS原因是实验室检验原因，应以“Field alert report”的形式向FDA报告。

6.5其它
6.5.1调查报告应由QC部门及相关部门负责人审核，质量管理部门负责人的审批准。
6.5.2OOS调查报告的内容
实验室不合格调查报告：
初步调查报告：
化验室调查评估情况检查表
化验室不合格结果调查评估报告
车间或其它部门调查评估情况检查表
相关化验、复验记录。

oos决策树decision tree.pdf

很好，谢谢分享！

谢谢楼主分享！这方面的文章确实不多见，而这又是药监局所要求的。

谢谢分享啊！
这个在国内还没普及啊。如果新的GMP下来，估计大家就要被这个搞的头大了！

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