【分享】医学中的数学模型

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2010/05/24

私聊

生命科学仪器综合讨论

一、医学数学化的发展历史

数学应用于生命科学研究的历史可追溯到17 世纪。1615 年英国医生哈维（Farvey W）在研究心脏时应用流体力学知识和逻辑推理方法推断出血流循环系统的存在，18世纪欧拉利用积分方法计算了血流量问题，这些都是历史上应用数学研究生命科学的突出事例。但是，真正大范围地将数学应用于生命科学与医学研究则出现在20世纪中叶。1935年，Mottram对小白鼠皮肤癌的生长规律进行了研究，认为肿瘤细胞总数N随时间的变化速度与N成正比，并获得了瘤体在较短时间内符合指数生长规律的研究成果。1944 年奥地利著名物理学家薛定谔（Schrodinger E）出版了《生命是什么》（What is life）一书，应用量子力学和统计力学知识描述了生命物质的重要特征。在薛定谔的影响下，沃森（Watson JD）和克里克（Crick FHC）利用当时对蛋白质和核酸所做的射线结晶学研究以及其他与DNA结构有关的研究，于1953年建立了DNA超螺旋结构分子模型，验证了薛定谔的设想。在书中，薛定谔还利用非平衡热力学从宏观的角度解释生命现象，认为生命的基本特征是从环境中取得“负熵”，以使生物系统内的熵始终处于低水平。20多年后，普律高津（Prigogine I）等人提出耗散结构理论，将对生命系统的研究推广到薛定谔预言的领域，为此普律高津于1977年荣获了诺贝尔奖。作为医学领域的最高奖项，诺贝尔医学和生理学奖背后的许多数学影像也许更能说明数学在生命科学中的巨大潜力：英国生理学家、生物物理学家Hodgkin和Huxley建立了神经细胞膜产生动作电位时膜电位变化的模型，揭示了神经电生理的内在机制，因而于1963年共享诺贝尔奖；基于二维雷当变换（Radon transform）创建CT成像理论的美国科学家Cormack AM获得了1979年的诺贝尔奖，丹麦科学家Jerne NK则应用数学原理研究免疫网络理论获得1984年的诺贝尔奖。这些奖项有力地表明现代生命科学的研究离不开数学，数学在其中所起的作用和影响越来越重大，高层次的成果往往有赖于合理的数学模型的建立。

数学不仅推动了人们探索生命世界的步伐，事实上两者结合已经产生了多个十分活跃的学科。1901年Peanson 创建生物统计学后，概率论与数理统计方法在医学上得到了非常广泛的应用，如目前常用的显著性检验、回归分析、方差分析、最大似然模型、决策树概率分布、微生物检测等，都属于基于统计学原理的数学模型及分析。1931年，Volterra在研究食物链的基础上，应用微分方程组研究生物动态平衡，完成了《生态竞争的数学原理》，开创了生物数学（biomathematics）这一新的分支。近年来，可视人及虚拟人的研究、计算医学（computational medicine/biology）、生物信息学（bioinformatics）、生理组学（Physiome）等新的学科及领域的出现，使数学这一工具在生物医学研究中的作用日益突出。

生物系统是一个动态系统，作为世界上最复杂的系统之一，它具有调节机制复杂、多输入、多输出等特点，而且由于很多变量或参数很难在体测量及控制，仅仅通过实验研究来揭示其间的复杂关系，会非常困难且不易得到一致的结论。建立生物系统的数学模型，有利于获得生物系统的动态与定量变化，帮助阐明生物医学中有关作用机制等基础性问题，同时通过模型及仿真实验不仅可以得到正常状态，还可以获得异常或极端异常状态下的生理变化预测，以及代替一些技术复杂、代价高昂或难以控制和重现的实验，为临床或特定条件下的方案设计提供预测及指导。此外，从伦理学的角度，人们也希望医学研究中能够减少实验动物的数量，减轻临床试验中人体试验对象不必要的痛苦，因此生理系统的仿真与建模在生物医学领域中的研究中日益受到重视。目前，包括呼吸、血压、体温、各种调节系统等，都已建立了相应的数学模型，并进行了相应的模拟实验。针对特定应用的模型，如细胞动力学、药物动力学模型、生物种群生长模型、神经网络、心血管模型、临床计量诊断模型等，也不断呈现并得到应用。在本节下面的内容中，我们将以应用最为成功的模型之一，药物动力学模型为例，说明医用数学模型的建立过程。

二、医用数学模型实例：药物动力学模型

药物动力学（pharmacokinetics）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢等过程的动态变化规律的一门学科。于1937年由Teorell开创，主要内容是应用动力学原理、体外实验数据以及人体生理学知识，结合数学模型，定量研究药物在体内的运转规律，为药物的筛选提供指导。

众所周知，新药研发过程费用昂贵、时间冗长、淘汰率高，大约有90%的候选药物在临床期间被淘汰，主要原因有口服吸收性差、生物利用度低、半衰期过短等等。为提高新药研究效率和安全性、降低药物研发成本，药物动力学模型已为全球各大制药公司应用。传统的新药研发流程中，药物动力学的应用主要在药物研发的中后期，近年来，人们开始在药物研发的早期对其药物动力学特性进行模拟研究，以尽早淘汰药物动力学参数不理想的候选药物，提高研发效率、降低成本。比如药物虚拟筛选（virtual screening）就是指在化合物合成前，先通过计算机模拟预测其药动学相关特性，进行初步筛选。此外，药物动力学模型在研究药物处置及作用机制、治疗药物监测及个体化用药、新药开发等方面也发挥着重要作用。

药物动力学的数学模型包括房室模型、非线性药物动力学模型、生理药物动力学模型、药理药物动力学模型、统计矩模型等。下面以最常用的房室模型，结合前面所述的建模步骤，对药物动力学模型的建模过程进行分析描述。

（一）背景和问题表述

药物进入机体后，在随血液输送到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终被排出体外。药物在血液中的浓度，即单位体积血液中药物的含量，称为血药浓度。血药浓度的大小直接影响到药物的疗效。因此，药物动力学研究的主要对象是血药浓度随时间变化的规律——药时曲线，建模目的是建立能反映药物在体内分布的数学模型及参数，并能反映给药方式、给药时间间隔、给药剂量等对分布的影响。

（二）模型构建

上述问题属于人体与外界以及人体内部的物质交换问题，研究这类问题最常用的是房室模型。药物动力学的房室分析方法将人的机体看做由不同房室构成的系统，每个房室代表药物在其中分布大致均匀的组织或体腔。如血液及供血丰富的肝、心、肾在特定情况下可视为一个房室，而血供不足的组织如肌肉、皮肤等可视为另一个房室。为了进行严格数学描述，常对模型做如下假设：①房室具有固定容量，且药物在每个房室内的分布是均匀的；②各房室间可进行物质交换，且至少有一个房室可与外环境进行交换；③房室间的物质交换或药物转移服从质量守恒定律，即系统中物质总量的改变等于输入总量与输出总量之差；④线性假设：药物的转移速率与药物浓度成正比。

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私聊

xueyugaoyuanhua

第1楼2010/05/24

医学数学化教材就是药代动力学吧、、、

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高卧东山

第2楼2010/05/25

其实这篇文章翻得不甚准确
pharmacokinetics较准确的译法是“药代动力学”。另外还有一个相似的领域，也是依赖数学模型的，药效动力学pharmacodynamics

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私聊

Cyclotron

第3楼2010/06/17

药物在体内的处置过程（吸收、分布、代谢和排泄）非常复杂且始终处于动态变化之中。药物动力学的目的是定量地描述药物在体内的动态变化规律性。药物动力学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型，常用的有房室模型和生理药动学模型。应用药动学和药效学结合模型可以动态分析浓度和效应随时间变化的关系。
房室模型（隔室模型，Compartmental Models)
房室模型理论将整个机体（人或其他动物）按动力学特性划分为若干个房室（compartment）。房室是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组合而成。同一房室内各部分的药物处于动态平衡。房室仅是按药物转运动力学特征划分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定结构或成分。同一房室可由不同的器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织，可能分属不同的房室。此外，不同的药物，其房室模型及组成可能会不同。根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一室模型、二室模型和多室模型。一室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室。二室模型则是将机体分为两个房室，即中央室（central compartment）和外周室（peripheral compartment）。中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中的药物可迅速与这些组织中的药物达到动态平衡；外周室由一些把血流不太丰富、药物转运速度较慢的器官和组织（如脂肪、肌肉等）组成，这些器官和组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。

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Cyclotron

第4楼2010/06/17

生理药动学模型（Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling, PBPK Modeling)

生理药动学模型是建立在生理学和解剖学上的一种整体模型, 它将机体的每个器官组织单独作为一个房室看待, 房室间的药物转运借助于血液循环连接。每个房室的建立依赖于生理学和解剖学参数如：组织大小、血流灌注速率等。药物在每个房室的转运是受到膜通透性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等因素影响的动态过程。其实早在1937年, Theorell 提出了一个由5 个房室组成的生理药物动力学模型。但由于涉及到复杂的数学计算以及缺乏生理模型所需的数据，直到十九世纪六十年代生理药物动力学模型才发展起来并逐步应用到药物的研究当中。近年来，高灵敏分析枝术的出现, 药物和毒物在体内转化机制的深入研究, 以及计算机技术的发展普及, 为生理药动学模型的发展和实践提供了有利的条件。

生理药动学模型主要应用于预测药物在器官组织中药物浓度及代谢产物的经时过程和药物处置在动物间的外推（动物类比法,allometric scaling），已经成为近代药理学和毒理学中一个重要组成部分。原则上讲，生理药动学模型在某些方面优于经典的房室模型，因其利用了机体的解剖学与生理学信息并且结合了药物相关的数据，能更准确地描述药物在各个器官或组织中浓度的经时过程。同时，由于生理学模型的各参数（如组织器官的体积和血流量）一般情况下不受药物影响，因此可以重复使用。通过改变相关的解剖生理学数值，可以用来模拟和预测由病理状态（如肝功能不全，肾功能不全等）所引起的药物动力学的变化。通过定义这些解剖生理学数值，可以用来模拟药物的种族差异和个体差异。此外，生理药动学模型也为采用“动物类比法”提供了可能性，该法为各类动物之间药物资料的相关关系提供了合理基础。近年来，在生理药动学模型方面的研究已经取得了长足的进展，但是距离完全把握药物在体内的每个组织器官的转运的经时过程仍然还有相当大的距离。