【仪器微课堂·第2期】过程分析技术在中药制药品质均一性评价研究与应用
2016年，仪器论坛将陪伴大家多年的线上讲座与微信直播相结合，推出【仪器微课堂】栏目！
4月20日晚八点，【仪器微课堂·第2期】过程分析技术在中药制药品质均一性评价研究与应用如期举行。
分享嘉宾：北京中医药大学 副研究员硕士生导师 吴志生
分享形式：微信群中ppt图片+语音
参与人数：357人
内容整理：近红外光谱（NIR）版面版主 Rambo
吴志生老师在仪器微课堂群中进行了微信直播，主题为：过程分析技术在中药制药品质均一性评价研究与应用，网友们反应热烈，表示受益非浅。为了让更多的版友看到这期讲座，Rambo版主整理了吴志生老师的讲课内容，内容包括图片与文字，图片为吴志生老师的PPT课件，文字为吴志生老师的口述，分享给大家。大家对讲课内容有什么疑问，可在近红外光谱（NIR）版块发帖，吴志生老师会去回复。
嘉宾分享环节
讲述：
这个题目包括了三个关键词:关键词1 过程分析技术，它的定义是“应用分析科学检测和控制工业化学过程“。但从学科来看过程控制和过程分析是分开的。 参考褚小立主编的过程分析专著；关键词2 均一性；关键词3 中药制药品质，研究对象中药生产过程而不在于种植过程和炮制过程等。
讲述：
这次报告围绕以上三个关键词，从研究背景、研究思路和方法应用、主要技术平台、总结四方面介绍研究工作
讲述：
一是政策方面，对于制药行业来说，2004年是特殊而且具有历史性的一年，这一年美国FDA发布了PAT工业指南，制药行业者开始纷纷投入这一领域。第二个政策纲领是2008年，ICH提出了质量源于设计，设计空间等理念和方法，进一步使先进过程分析和过程控制推向一个更加清晰的位置。
简单来说过程分析和过程控制，它是通过对关键质量属性和工艺指标进行实时测量，实现对产品质量设计、分析和控制的目标。制药过程分析与控制能够解决产品质量的稳定均一问题。
第二，我们国家也在政策上提出制药领域的先进过程分析技术和过程控制方法应用。在十一五和十二五期间，立了不少重大科研课题，对于这个领域起到积极推动作用。
特别是当前，在我国加速医药工业化进程，实施医药制造2025关键时期。制药行业智能制造是《中国制造2025》计划的重点领域。结合当前国际制药行业对过程质量控制新要求（PAT、QbD），“中药制药4.0”已引起中药行业和各企业的高度关注。
讲述：
首先，分析化学技术的飞速发展，涌现了许多分析仪器，这些仪器满足了过程分析技术要求，快速、无损、简便和可靠的特性，从技术储备上为本领域提供了支撑。
同样也使得分析化学从静态分析到快速动态分析，从破坏试样分析到无损分析，从离线分析到在线分析的发展。
讲述：
图片中两个人是质量的鼻祖，朱兰提出的质量三部曲影响现代质量学的研究进程，克劳士比提出零缺陷的概念，从这里，我们会问质量和品质有什么关系？质量是符合要求，而品质是高于符合要求。药品也不例外。药品质量围绕中心四个词安全、有效、稳定、均一。也就是从这个四个方面提高质量，提升品质。制药过程也是如此。
讲述：
围绕稳定、均一开展中药质量实时分析方面研究，围绕中药原料、生产过程、中间体、成品、工艺信息、质量信息开展研究工作，建立在线分析方法和快速分析方法。这些年，我们对一些共性检测指标，比如浓度、湿度、密度、包衣厚度、粒度等建立实时评价方法，对一些典型剂型单元环节建立实时评价方法。
讲述：
过程分析技术大多数是多变量分析技术，多变量分析技术需要建立多变量模型，建立多变量模型需要化学计量学，这个领域里我们给他一个研究子领域叫过程化学计量学。
在这里我分享一下，我在多变量建模方法方面一些工作：
举个例子：大家多清楚，PLS模型在领域内运用广泛，但是实际在使用过程中，很多人对于数据预处理、变量选择和潜变量选择是单独考虑。
什么意思呢？比如：数据预处理，大家是否是基于一个固定了的潜变量和变量范围的模型，来选择数据预处理方法，而这个潜变量和变量范围往往不是最终模型最优的参数。
其实，从系统科学的角度很好解释了这一点，以前是基于元素的局部优化构建模型，现在我们考虑元素和元素的关系，构建模型。
因此，我们建立的PLS模型，比原来绿色的区域模型质量更高，不单单用我们的数据，用网上开源数据也是这个结论。
讲述：
PLS实际使用过程用RPD和RMSEP指标评价模型，对于药学工作者，按照美国药典、中国药典、药品标准标准方法建立方法的可靠性和准确性的，因此，制药行业提出过程分析技术方法验证问题，建立PLS模型，统计学β期望参数90%、95%的置信区间来建立模型方法验证，包括方法验证的准确度、精密、不确定度等指标。也探讨中药不同体系、不同样本集、不同过程分析仪器、不同建模方法建立系统方法验证体系。
讲述：
LIBS是Laser-Induced Breakdown Spectroscopy （激光诱导击穿光谱仪）适合过程分析研究。
讲述：
现场采集的LIBS光谱，通过文献参考、3到5年总结、仪器公司自带软件的光谱匹配获得安宫牛黄丸As和Hg的特殊谱线，也对实际生产混合样品做了ICP-OES浓度实验。
讲述：
对品种当中两种重金属建立终点判断方法，左边是全部时间图，第一个点响应值省略，右边As的混合有四种状态，通过ICP-OES作为验证方法As的终点判断时间37min，
讲述：
同样Hg的终点判断时间在37-43min之间，这个品种含有植物药、动物药和矿物药，尤其含有混合不均匀的重金属对质量安全很重要，所以采用LIBS技术探讨终点判断对均一性研究有价值的。
讲述：
近红外信息解决生产过程问题，中药提取在线分析终点判断问题。
讲述：
应用3 成品质量的均一性
以往我们多是采用高效液相的方法分析批次间含量均匀性。但是，这样是有问题，举个简单例子，有效成分50%的含量。片剂分布一般白和一半黑，和均匀分布，两种状态，溶出度是否一致？答案是明确。
因此，这里提出一个名词叫空间分布。目前表达空间分布技术是成像技术，表达空间均匀度的方法是直方图。
但是直方图也是有问题，就如PPT两张图，他们基于直方图结果，空间均匀度也是一样，因为直方图是基于数值统计分析，是有缺陷的。因此，介绍分布均匀度指数方法.
讲述：
以商业扑尔敏片为例介绍，每个样品用近红外成像方法，采集四个位置高光谱数据优化参数见右下角，
讲述：
有效信息辨识方面，采用特征通道获取扑尔敏有效特征信息，成像当中二值化图像方法采用全局阈值。
讲述：
得到六个厂家的二值化图谱
讲述：
对每一张的二值化图进行分析，人为划分不同像元块，每个像元块扑尔敏的信息进行统计求出标准差，最终绘制曲线横轴像元块大小，纵轴标准差值；随机划分像元块绘制随机均匀度曲线，两个曲线比就是DHI的值，理论上等于1是理想的。
讲述：
像元块怎么求标准差? 就是不同的像元块移动直至整张图像覆盖求出标准差
讲述：
求出六个厂家不同位置不同批号空间分布的量化值，如表中数据
讲述：
提出D的数学表达式就可以求出六个厂家的Di结果
讲述：
六个厂家的结果，2、3、4的质量比较好。
讲述：
科研平台围绕技术与装备、信息技术、共性技术到应用
问题解答环节
1、问：吴老师您好，您刚才的报告中LIBS检出限可以做到多少？在定量分析中，通过LIBS获得的测量结果的相对标准偏差可以达到多少？谢谢
答：看元素属性，有些ppm、ppb是没有问题。
2、问：近红外建模需要多少批样品？
答：近红外建模需要多少个样本这个问题，在近红外近两年的会上，也有很多同道会问这个问题。这就要看你的用途了，我们建模希望它的代表性好，如果你只是为了初步建模看一下好坏，我们一般认为，三五十个样本就可以初步看一下一个模型的好坏；但是你如果实际应用的话，三五十个那只是学术探讨，建议你的样本要多一点，但是也不是越多越好，你要看一下你的样本空间，现在很多人建近红外模型拿来很多样本，其实要看一下你样本空间涵盖的宽的变量范围，这样才能使你的模型泛化更好。
3、问：请问模型的维护有哪些好方法？
答：如果你问的是高效液相的一元线性的模型维护的话，它是很简单，如果你是要多变量模型的维护方法，它的方法就比较多了，因为他是基于多元线性或者多变量模型的。那么比如最简单方法是，把你新的样本加入到你的旧的样本集当中去；另外一个方法是，不会盲目的加进去，看一下我们模型的质量，看一下它的效果是如何的。其实也有专家探讨过，就是不断地重复地按照抽样的方法验证再重验证再重验证，来看一下模型的质量，如果模型的质量一旦下降的话，你就要想办法把这个模型的质量给提高上来。
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