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彻底“消灭”结构生物学冷冻电镜有多牛叉你知道吗？

击鼓之月

2019/01/25

冷冻电镜（Cryo-EM）

2017年诺贝尔化学奖奖颁给了雅克·杜波谢（Jacques Dubochet）, 约阿希姆·弗兰克（Joachim Frank）和理查德·亨德森（Richard Henderson），以表彰他们对于冷冻电子显微镜技术的研究发展所作出的贡献，三位科学家同时还简化和改进了生物分子的成像。这项技术使得生物化学迈向了新的时代。我们很有可能在近期内获得原子级别分辨率下的生命复杂机械的详细图像。

因为冷冻电子显微镜技术的出现，我们能看到的微观世界从图片左侧的样子，变成了右侧这样。图片来源：The Royal Swedish Academy of Sciences | 制图：Martin Högborn
听到导师约阿基姆·弗兰克（Joachim Frank）得奖的消息后，我的心情有些激动。

近几年，冷冻电镜在生物物理，特别是结构生物学领域掀起了一轮新的风暴。尤其在近三四年来，依靠冷冻电镜技术，很多具有非常重要生物学功能的生物大分子复合物的三维结构得到解析。所以说冷冻电镜技术彻底改变了结构生物学的研究方式。

冷冻电镜的重要性，在我看来就是它彻底地“消灭”了结构生物学。这句话是什么意思呢？就是说冷冻电镜技术在这两年的突破，使得解析生物大分子复合物的三维结构变得越来越容易、越来越常规。所以这个发展趋势，就是以电镜为主的技术越来越平台化，入门的门槛越来越低，会更多地普及生物研究的方方面面。

冷冻电镜近年来取得了一系列重大突破，这一系列突破让以前很多不能做的研究变成了可能。而这一切最新的突破所用的方法，主要就是这三位科学家建立的，所以他们得奖是实至名归的事。
目前冷冻电镜技术逐渐成熟，未来的发展将包括数据计算的算法等一系列更加友好界面软件的开发等等（以前主要是硬件的发展）。通过冷冻电镜，可以对以前不了解的重要的蛋白质复合物进行研究，可以看到某些蛋白质具有怎样的生物学功能。这方面的研究将来还是很发展前景的。

中国的清华大学冷冻电镜中心近年来发表了很多具有重要的影响的工作，比如施一公教授的剪切体，我所做的呼吸链复合物等。这些工作在以前都是很难做成的，正是冷冻电镜发展起来之后，才使得我们能在短期内就取得了这一系列的重大突破。
目前来说，中国冷冻电镜的应用的发展远远超过世界上其他国家，未来的发展重点将是一系列具有重要生物学功能的蛋白质复合物，以及这些蛋白质复合物的生命科学中的应用等。想信在未来还会持续成为生命科学研究领域的热门手段。冷冻电镜的重要发展就是使得解析像呼吸链复合物这样重要蛋白的结构成为了可能。按照X射线晶体学发展的轨迹，首先诺奖先建立方法学的人，然后就很可能是一系列重要生物学功能的蛋白复合物的了。他们在介绍他们三位为啥会获得诺奖的时候能把我们的研究结果放在第一个图，这对我们来说是一个激励和鼓励。

冷冻单分子电镜技术获得诺贝尔奖实至名归。这是结构生物学上面的一个巨大的突破，尤其是对生物大分子复合物的结构分析超越了以前基于X光衍射和核磁共振的传统方法。

而今天获奖的三位科学家在冷冻单分子电镜技术的发展中起到了关键性的作用。就像我们经常说的，这是天赋和天才的区别，有天赋的人，能够击中别人都击不中的目标，而天才呢，则能够击中别人甚至都看不到的目标。在二三十年以前，大家都认为晶体衍射可能会是解决生物大分子最主要、最有效的技术，而只有他们看到了电镜技术的潜力，发展了巨大的技术突破，获得了众多梦寐以求的分子结构。

在短短的几年时间里面，冷冻单分子电镜技术已经成为了结构生物学里发展最快的一个领域。在全世界各个主要的研究机构里面，冷冻单分子电镜技术都是着重发展的领域。而我们中国，尤其是我们清华大学，在这个领域走在世界的前面。我们中国的学者包括施一公教授、颜宁教授、杨茂君教授、王宏伟教授以及华裔的程亦凡教授等等，在这个领域都做出了突出的贡献。

而在我们国内所做出原创性工作，对于理解mRNA修饰，阿尔兹海默症的发病机制等重要的生物学问题都起到了突出的贡献。在下面的几年里面，我认为我们会在电镜技术有原理性的突破。

最后，本次诺贝尔奖也再次证明了化学作为一个中心学科，它和物理学、生物学的交叉，起到了互相补充、互相支持的作用。而冷冻电镜技术和其他的潜在候选者来比较，可能是作为一个成熟的、已经在科研中起到直接贡献的技术受到了委员会的青睐。

通过快速冷冻溶液，使生物样品维持原来形态，在纳米尺度的电子显微镜技术的帮助下获得原汁原味的，原子分辨率的三维空间结构：这是物理成像与化学需求的结合，巧妙的概念，精致的实验手段。

冷冻电子显微技术，是指通过将生物样品快速降温使其固定在玻璃态的冰中，继而用透射电子显微镜成像的技术。电子显微技术已经获得过多次诺贝尔奖，本次再次授予化学奖实际是对其在结构生物学，尤其是单颗粒重构技术的肯定。

本次获奖的三位科学家，Jacques Dubochet的工作集中在“冷冻”这个词上，他成功实现了将蛋白样品固定在玻璃态的冰中，使得在电子显微镜的高真空环境观察接近生理状态下的蛋白成为可能。Joachim Frank 和Richard Henderson则是在提供了单颗粒重构结构的理论依据和技术路线。在这三位科学家工作的基础上，随着硬件水平的不断提高，冷冻电镜目前已经真正成为结构生物学的常规技术手段。与晶体学相比，冷冻电镜可以用于解析更大的，具有结构柔性的复合物的结构。

说到我国在这方面的研究，早在八十年代初从事材料学研究的郭可信教授等就发现电子显微镜在生物领域的潜力，培养并鼓励一批物理背景的学者进入生物领域，他们不少目前已经成为行业中坚，以郭可信先生名字命名的冷冻电镜会议也是行业非常高水准的重要会议。

清华大学也在09年起就大力发展冷冻电镜的研究，其电镜平台（国家蛋白平台）也一度是全球最大的冷冻电镜中心（不仅规模大，而且非常非常高产）。

中国电镜家谱图。图片来源：参考文献1

中国电镜平台分布。图片来源：参考文献1

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