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西达本胺治疗SCLC的展望

小矮马

2021/10/10
小矮马

西达本胺治疗SCLC的展望

肺癌无时无刻不威胁着我们的健康和生命，其发病率和死亡率逐年上升[22]。 SCLC是一种高侵袭性、低分化和高级别的神经内分泌癌，约占所有肺癌的12%。SCLC是最常见的神经内分泌肿瘤，在重度吸烟者中常表现为晚期疾病，其临床表现为早期转移扩散和对初始治疗的良好反应性，在大多数患者中易耐药复发。化疗是SCLC的主要治疗手段之一，传统的化疗药物选择性差，毒副作用大。因此，寻求新的有效治疗药物成为SCLC研究工作的重点。

肿瘤的发生发展是多基因、多阶段、多因素的相互作用结果，例如基因的异常表达。表观遗传学是DNA序列不发生变化，只影响基因表达的调控方式，包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化等。组蛋白乙酰化修饰可调控基因转录，是一种重要的翻译后修饰。细胞内组蛋白乙酰化水平主要由HAT和HDAC共同调控。若HDAC活性增强，DNA与组蛋白结合紧密，抑癌基因表达被抑制，常导致恶性肿瘤的发生[26]。根据HDAC与酵母HDAC的序列相似性，已鉴定出18个人HDAC，并将其分为四类。I类HDAC包括HDAC1、2、3和8；II类HDAC分为两个组：IIa类和IIb类，IIa类包括HDAC4、5、7和9，IIb类包括HDAC6和10；III类，也被称为sirtuins(SIRT)，包括SIRT1-7，IV类只含有HDAC11。文森特·奥尔弗雷首次发现HDAC可以去除组蛋白中的乙酰基。随后研究证实HDAC参与重要的生物学功能，如转录、转移、自噬、细胞周期、DNA损伤修复、血管生成、应激反应和凋亡[29-30]。HDAC多种肿瘤中高表达，抑制其活性是有效的治疗手段。

HDACI是近年来肿瘤领域研究的重点。作为一种靶向药物，HDACI可以抑制HDAC活性，使组蛋白乙酰化水平上升，调控基因的表达，从而达到抗肿瘤的作用。西达本胺是由鲁先平博士自主研发合成的一类具有全新化学结构的 HDACI，其化学名为N-(2-氨基-4-氟苯基-4-{N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基}苯甲酰胺，与其他HDACI相比具有较高的抗肿瘤作用和较低的细胞毒性[31]，选择性抑制HDAC1、2、3、10。有研究发现，西达本胺可提高人B细胞淋巴瘤细胞中组蛋白乙酰化水平，诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抗血管生成、抑制细胞侵袭转移等，对白血病、淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤均有抑制作用，目前已用于外周T细胞淋巴瘤。基于四种关键转录调控因子：神经母细胞特异性转移因子（ASCL1）、神经分化因子1（NeuroD1）、YES相关蛋白1（YAP1）和POU2同源框3（POU2F3）的差异表达所定义的mRNA表达谱将SCLC分为四个亚型：ASCL1高表达（SCLC-A）、NEUROD1高表达（SCLC-N）、POU2F3高表达（SCLC-P）和YAP1高表达（SCLC-Y）四型。我们采用这4种亚型SCLC细胞系H69（A型）、H446（N型）、H526（P型）、DMS114（Y型）为研究对象，在研究西达本胺对SCLC抑制作用的同时，也可初步探索西达本胺在4个亚型细胞系中作用差异。本实验中，我们检测了不同药物浓度作用后细胞内的组蛋白乙酰化水平，Western blot结果显示组蛋白H3、H4表达上调，且呈剂量依赖性，进一步证实了西达本胺通过促进SCLC细胞系的组蛋白乙酰化发挥抗肿瘤作用。功能实验表明西达本胺可抑制SCLC细胞增殖及克隆、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期。蛋白免疫印迹实验显示西达本胺可能通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡，通过调节Cyclin、CDK以及CDKI表达水平阻滞细胞周期。综合所有实验结果可以发现，四种亚型细胞系对西达本胺均较为敏感，其中H69（A型）、H446（N型）、H526（P型）对西达本胺更为敏感，DMS114（Y型）相对不敏感。

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