EZH2作为组蛋白甲基转移酶诱导组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)，抑制基因转录，它参与形成PRC2，在SCLC中高表达，可调控细胞凋亡和细胞周期及多种信号通路加速SCLC发生发展[30]3708。Murai等[31]证明EZH2通过抑制TGF-β-Smad-ASCL1途径促进SCLC进展。EZH2与lncRNA TUG1结合可以调控LIM-激酶2的剪接变异体（LIMK2b）表达水平从而诱导SCLC的生长和化疗耐药[32]。EZH2表达水平与SCLC对顺铂的耐药性正相关[33],但与SCLC的临床病理特征及术后生存期无明显相关性[30]3707。Schlafen家族人源性成员11(schlafen family member 11, SLFN11)与各种癌症对DNA损伤药物的敏感性有关，在SCLC中表达下调。有研究发现EZH2作为SLFN11的上游基因可抑制其表达，在使用EZH2抑制剂后SLFN11表达上调。这提示标准化疗联合EZH2抑制剂可能会降低SCLC的化疗耐药性[34]，EZH2已成为与表观遗传相关的关键治疗靶点。
ASCL1和NEUROD1结合不同的基因组位点，调控不同的基因。ASCL1靶基因包括MYCL1、RET、SOX2和NFIB以及包括δ样蛋白-3（Delta-like protein 3,DLL3）在内的Notch通路的多个基因，而NEUROD1靶基因为MYC[38]。由于二者在SCLC中的靶基因差异很大，这些基因的差异表达可导致SCLC的异质性[37] 97。SOX2是SCLC的癌基因，在经典型SCLC中，ASCL1可激活SOX2并与 SOX2协同调节SCLC中NE分化或EMT标志物[如无翅型MMTV 整合位点家族成员11（wingless-type MMTV integration site family member 11,WNT11）]的表达[39]。DLL3是Notch抑制性配体，参与肺神经内分泌细胞的发育。它是ASCL1的下游靶点，受ASCL1正向调控。ASCL1通过诱导DLL3调控Notch通路参与SCLC发生。针对DLL3的药物--罗伐匹珠单抗(Rova-T)已用于治疗SCLC[40]。多巴胺和cAMP调节的磷酸化蛋白MR 32000(DARPP-32)及其N端截短的剪接变异体(t-DARPP)可增强SCLC细胞系抗凋亡能力。ASCL1激活DARPP-32启动子，使 DARPP-32和t-DARPP蛋白高表达，从而促进SCLC细胞系生长[41]。NEUROD1表达与MYC扩增有关，MYC高的肿瘤对Aurora激酶抑制剂更敏感[37]101。生长抑素受体2（SSTR2）在细胞周期、血管生成等方面具有重要作用，它在SCLC中高表达，与肿瘤进展及预后有关。在SCLC细胞系及原发性SCLC中，NEUROD1和SSTR2的表达呈正相关并有很强的相关性，但二者之间的关联仍需进一步研究[42]。综上所述，ASCL1和NEUROD1在SCLC细胞系的生长、存活、迁移等方面具有重要作用，并与肿瘤进展及预后相关，二者及其靶基因也成为SCLC治疗的研究靶点。
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