【飞诺美色谱】热点分享｜口服小分子GLP-1RA会不会是下一个王者？

艾杰尔飞诺美

2024/06/07 16:06

超级“明星”GLP-1

基于胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)的治疗包括使用GLP-1受体激动剂、GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)双受体激动剂、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制剂。这类治疗可通过增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减慢胃排空、降低餐后胰高血糖素和减少食物摄入量等机制来影响血糖控制，这是GLP-1的疗法在2型糖尿病治疗中的作用机制和疗效。当然GLP-1受体激动剂的另一大价值领域是在减重方面的作用效果。[1]

GLP-1类药物品种

基于GLP-1受体激动剂的治疗常可减重^[2]。体重减轻的部分原因可能是GLP-1能减慢胃排空，以及引起恶心和呕吐这些公认的副作用。然而，胃排空减慢作用会逐渐减弱，至少使用长效GLP-1受体激动剂时如此，并且已知这些药物通过影响大脑食欲中枢来增加饱腹感。

GLP-1受体激动剂– (阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、他司鲁肽)

GLP-1/GIP双受体激动剂–tirzepatide

GLP-1、GIP和胰高血糖受体三重激动剂 (在研，未上市) –retatrutide

小分子口服GLP-1受体激动剂 (在研，未上市) –orforglipron

上市的GLP-1RA均是多肽类药物，通常会被胃酸破坏失活，也就会引发生物利用度低、药物成本高的问题，除2019年9月美国上市的口服索马鲁肽（Rybelsus）为一天一次片剂，其他均为注射给药。基于此人们开始角逐口服小分子GLP-1RA市场，口服GLP-1R小分子以其给药优势，未来将占据整体GLP-1RA市场可观的份额。

小分子口服GLP-1

近期国内GLP-1减肥药赛道迎来大手笔交易，阿斯利康与诚益生物就ECC5004达成独家许可协议。ECC5004是处于临床研究阶段的每日一次口服GLP-1受体激动剂（GLP-1），用于治疗肥胖症、2型糖尿病和其他心血管代谢疾病。

在口服小分子GLP-1RA领域，辉瑞有两款药物，分别是Danuglipron（PF-06882961）^[3]和PF-07081532^[4]。

LY3502970（Orforglipron）是中外制药CHUGAI开发的一种可口服的小分子GLP-1R激动剂。2018年9月，礼来与中外制药达成许可协议，以5000万美元首付款获得该产品的全球开发权和商业化权。该产品已于2023年3月在中国申报临床。临床前研究表明，LY3502970降糖效果与艾塞那肽相当^{[5] [6]}。礼来在2023年4月27日启动LY3502970治疗II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4试验，这是口服小分子GLP-1受体激动剂在全球范围内的第一项注册性临床。

GLP-1RA这一领域蕴藏巨大的商机，诺和诺德和礼来在多肽类GLP-1RA领域大获全胜，尤其是诺和诺德的司美格鲁肽，于去年创造百亿美元级别的销售佳话。巨大的市场和商机吸引很多药企前仆后继，国内也有很多药企布局口服小分子GLP-1RA领域，包括锐格医药、信立泰、先为达生物、诚益生物和硕迪生物等。未来能否有望创造出我们自己的国产药王，拭目以待。

口服小分子GLP-1R激动剂

诺和诺德作为GLP-1药物在减肥适应症领域的领跑者，在其2020年发表的文献：Influence of Production Process and Scale on Quality of Polypeptide Drugs: a Case Study on GLP-1 Analogs^[7]一文中也展示了反相条件下分别使用飞诺美的Synergi Max-RP和Kinetex C18对利拉鲁肽和司美格鲁肽进行杂质分析研究的示例；这给后续GLP-1相关药物的杂质分析方法提供了一个很好的借鉴。

Fig. 9 Overlay of high-performance liquid chromatography quality control chromatograms of (a) Originator liraglutide (black) and Supplier 3 liraglutide (red); and (b) Originator semaglutide (black) and Supplier A (red). Impurities marked were obtained by liquid chromatography with mass spectrometry (LC-MS). For liraglutide, impurities marked were also collected by 2-dimensional LC-MS and fraction collection. AU, arbitrary unit; LC-MS, liquid chromatography with mass spectrometry.

Aeris™ 核壳反相柱

Aeris WIDEPORE和Aeris PEPTIDE专为蛋白质和多肽分离分析设计，可在较低背压下获得优秀的分离效果。Aeris WIDEPORE有XB-C18, XB-C8和C4固定相提供互补选择性。Aeris PEPTIDE孔径100Å，XB-C18固定相覆盖分析到制备的需要。

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参考文献

1. Gallwitz B. Glucagon-like peptide-1-based therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Treatments in Endocrinology, 2005, 4: 361-370.

2. Semaglutide for type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis.

Andreadis P, Karagiannis T, Malandris K, Avgerinos I, Liakos A, Manolopoulos A, Bekiari E, Matthews DR, Tsapas A

Diabetes Obes Metab. 2018;20(9):2255. Epub 2018 Jun 10.

3. A small-molecule oral agonist of the human glucagon-like peptide-1 receptor

David A. Griffith, David J. Edmonds, Jean-Phillipe Fortin, Amit S. Kalgutkar, J. Brent Kuzmiski, Paula M. Loria, Aditi R. Saxena, Scott W. Bagley, Clare Buckeridge, John M. Curto, David R. Derksen, João M. Dias, Matthew C. Griffor, Seungil Han, V. Margaret Jackson, Margaret S. Landis, Daniel J. Lettiere, Chris Limberakis, Yuhang Liu, Alan M. Mathiowetz, David W. Piotrowski, David A. Price, Roger B. Ruggeri, David A. Tess

bioRxiv 2020.09.29.319483; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.29.319483

4. Karakasis P, Patoulias D, Pamporis K, et al. Safety and efficacy of the new, oral, small-molecule, GLP-1 receptor agonists orforglipron and danuglipron for the treatment of type 2 diabetes and obesity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Metabolism, 2023: 155710.

5. Frias J P, Hsia S, Eyde S, et al. Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study[J]. The Lancet, 2023, 402(10400): 472-483.

6. Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(10): 877-888.

7. Influence of Production Process and Scale on Quality of Polypeptide Drugs: a Case Study on GLP-1 Analogs, Pharm Res. (2020) 37:120

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