从尿液中窥探健康，为个性化医学开辟新道路——百名学者联名倡议启动“中国尿计划”

　　近日，由北京师范大学生命科学学院教授高友鹤、中国医学科学院基础医学研究所研究员孙伟、中国医学科学院北京协和医院助理研究员吴建强起草，110多位学者联名在《中国科学·生命科学》发表《中国尿计划倡议书》。

　　“在这里我们提出，汇集全国对尿液领域潜力有深刻认识人员、机构的资源和能力一起合作，全面系统地研究尿液中的各种组成成分，建立成员间共享的数据库，为未来疾病的早期、精准、个性化诊断奠定基础。”倡议书写道，“我们呼吁各相关领域中认识到尿液研究对人民健康重要性的有识之士，投身于这个对人类未来有极其重要价值的领域。”

　　Ai制图

　　尿液对早期变化更敏感

　　“早发现、早治疗或许能彻底改变病人命运。”高友鹤告诉《中国科学报》，“和血液标志物(和某种疾病相关，可作为判断标志的蛋白)相比，尿液标志物能更早发现人体健康状态的变化。”

　　通常，人们在体检或疾病诊治过程中，会通过“验血”来判断身体状况。近年来，临床上对“验尿”越来越重视，但在尿液标志物领域，相关研究远远不够。

　　高友鹤认为，人和动物体内有种“稳态机制”，这是种自我调节机制，它能将血液成分维持在某一“平衡状态”。比如，我们大量饮酒，血液中酒精含量超出正常水平，人体会通过代谢等途径，迅速把酒精排出。在健康状态或疾病早期，这种机制的调节能力很强，一旦血液中出现某种有害物，马上会被清除掉。因此，疾病早期很难在血液中检测到明显的变化。

　　“与此相对，尿液不受这种机制影响，还会接受、积累内环境产生变化的体液。因此，研究尿液标志物能更早发现疾病征兆。”高友鹤进一步解释说，当血液中有少量有害物时，会被该机制“扔”进尿里。当有害物逐步增多，人体的稳态机制难以维持平衡时，血液中才开始发现标志物，这同时也意味着，疾病可能已经很严重了。

　　而早期诊断和监测能有效进行健康干预，改变疾病进程，对病人的预后极其重要。因此，尿液标志物研究能提供疾病早期预警线索，有可能改变目前医学资源大量用于应对中晚期疾病的窘境。

　　中国尿计划第一次筹备会部分线下参会专家合影。受访者供图

　　尿液可反映疾病变化

　　人们普遍认为，血液和人体器官紧密相连，当器官发生病变时，会在血液中有所体现。因此，人们通过血液中各种蛋白等标志物的定量化验，来判断身体状态甚至分析疾病原因。而尿液通常被认为是肾脏代谢的产物，传统的“验尿”仅限于判断肾脏健康状态，或和排尿相关疾病。

　　“过去教科书中只讲血液中的蛋白，关于尿液蛋白的内容几乎没有涉及。”高友鹤解释说，临床中“验血”“验尿”是种相对粗略的判断。比如，尿液中蛋白达到一定数量后，被认定为一个“+”号(阳性，代表发现某种蛋白);达不到一定数量被认定为“-”号(阴性，没有某种蛋白)。过去检测仪器和手段相对落后，再加上尿中的蛋白多是“小个头”(小分子蛋白)，这让人们过去误认为尿液中“没有蛋白”。

　　随着蛋白质组学领域的飞速发展，新一代质谱仪甚至可以进行单细胞蛋白质组分析。目前，大队列蛋白质组分析发展如火如荼，在尿蛋白质组分析方面，基于尿膜的高通量自动化尿液收集贮存方案也成为可能，多平台尿蛋白质组评测也证明了平台间的可重复性，不同仪器间的数据可以合并分析使用，为大规模尿蛋白质组分析奠定了基础。

　　近年来，越来越多的研究表明，尿蛋白质组研究可以反映大鼠肺纤维化、细菌性脑膜炎、脑胶质瘤等疾病的变化。

　　“有趣的是，孕鼠的尿蛋白质组还可以反映胎鼠的发育情况。”高友鹤说，“在人群尿蛋白质组研究方面，尿蛋白质组不仅可以反映各种肿瘤的变化，包括胃癌、结肠癌、前列腺癌，而且其他各种疾病，如冠心病、新冠、家族性帕金森、急性胰腺炎等，也能在尿蛋白质组中发现其相关标志物。”

　　尤其重要的是，在结肠癌尿液中找到蛋白标志物在组织水平上得到免疫学验证，并会促进肿瘤的增殖和转移。

　　“这说明尿液可以反映疾病在组织水平的功能变化。”孙伟说，“目前的临床研究主要是队列对比研究，寻找疾病标志物的时间比较长。通过尿蛋白质组一对多的比较分析，即一个患者与一组健康人的尿蛋白组进行比较，可以确定相关干扰因素，为个体化监测预测提供了新的路径。”

　　高友鹤在人类蛋白质组2024年会上介绍世界尿计划。受访者供图

　　世界尿计划(World Urine Project)海报

　　中国尿计划分三个阶段

　　“尿液标志物这么重要的检测手段，一定会对临床医学产生巨大影响。如果仅限于基础研究，不能好好利用就‘太亏了’，可能会成为现代医学的‘巨大漏洞’。”高友鹤说。

　　吴建强认为，尿液标志物方面“早研究，早受益”。这对参与个人、单位，甚至从人类来说都有好处，“这是我们支持该计划的想法”。

　　目前，国际上关于尿液标志物的研究越来越多。基于英国生物样品库(UK Biobank)的几万人队列血浆蛋白质组分析，产出了大量各种疾病和衰老相关的重要成果，已成为全球相关疾病研究的资源库。

　　“基于尿蛋白质组研究对疾病研究的重要性，以及目前国际蛋白质组研究的趋势，有必要开展一个大规模的尿蛋白质组队列研究，我们已在德国召开的人类蛋白质组2024年会上呼吁成立世界尿计划(World Urine Project)。”高友鹤说，“中国的样本(尿样)不能拿到国外去，所以我们也在中国开展尿计划，希望更多的人参与和支持中国尿计划。”

　　据介绍，中国尿计划预期可分为三个阶段。

　　第一阶段是从2025年至2029年，完成中国健康人群的尿液组学分析;第二阶段于2030年至2034年，完成中国常见重大疾病的尿液组学分析;第三阶段是2035年至2039年，借助尿液组学分析完成衰老等重要科学问题的探讨。

　　高友鹤介绍说，该计划的第一阶段将完成尿液组学研究的标准化分析流程和方法，建立多中心尿液收集、运输、贮存、样品处理、质谱分析、数据分析的标准化流程;完成中国正常人群尿液样品库：建立多中心尿液样品库和参考标准尿液样品，为各种研究提供正常参考样品;建成中国正常人群尿液组学参考数据库。建立不同年龄(0至90岁)中国正常人尿液组学数据集，为未来疾病研究提供参考。

　　“我们预期在中国尿计划第一期，收集不少于两万份具有比较详细体检结果的健康人的尿液样本，并做出包括但不限于蛋白质组学、代谢组学的详细分析，储存并在参加者之间共享所得到的数据。”高友鹤说。

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1360/SSV-2024-0288

　　https://doi.org/10.1016/j.abst.2024.10.002

撰稿：张双虎