程殿武

“儿童家具国家标准对重金属含量做出了更加严格的限制，但这一限制似乎成了空文。”市民王女士反映，她转了多家家具卖场，都没有找到有重金属含量检测报告的儿童家具。 　　采访发现，除了儿童家具，我国国家标准《室内装饰装修材料木家具中有害物质限量》也对镉、铬、铅、汞4种重金属做出限量规定，但具有重金属检测报告的家具产品也不多见。 　　反映：儿童家具重金属报告一纸难觅 近日，王女士深有感触地来电说，没想到国家标准实施两三个月了，找个重金属检测报告却很难，商家的解释更是让她疑惑不已。 　　王女士说，她儿子天天今年六岁了，今年5月搬入新房时儿子有了独立的房间。听装饰公司的熟人介绍，当时的儿童家具市场环保状况混乱，到八月份起有新的国家标准出台实行，这一状况将得到改观。于是，她和老公决定推迟给儿子购买家具。 　　“我们仔细研究了一番儿童家具国家标准，发现自己对家具的环保的了解局限性很大。”王女士说，此前，她认为，给孩子买家具主要是挑款式、色彩、材质和不含甲醛。通过对儿童家具国家标准的研读，他们发现儿童家具的安全性能要求真的很重要，像对儿童家具的尖角、突出部位、孔穴、缝隙大小、稳定性能等方面作出了明确规定，对孩子的保护作用真的不小。更重要的是，国家标准改变了她对环保的认识，原来，一提起家具环保就是甲醛含量低，通过儿童家具国家标准，她了解到家具中含的包括锑、砷、钡、硒等可溶性重金属在内的10种有毒有害物质都可能影响人们的健康，标准对其含量作出了严格限制。 　　王女士说，她和老公把给儿子选购家具的时间锁定在了十一，一是认为十一儿童家具国标实施了两个月，符合国标的儿童家具更多 二是这个时候价格更便宜。然而，十一期间，来到卖场，他们发现家具的外形等方面大都符合了国家标准的要求，但是问及更关心的环保问题——重金属含量，商家拿出的大都是各种“绿色环保”证书和质检报告，称自己的产品绝对合乎国家标准的要求，是环保产品。他们查阅相关证书和质检报告，里面都没有重金属等相关数据。对此，一些商家表示，质检报告没有列出重金属项目，产品又是合格产品，表明重金属含量合乎国家标准、甚至是不含重金属，没有必要列出来。 　　调查：重金属检测报告成买卖盲点 　　调查发现，不仅是儿童家具，就连普通的家具也没有相关标准要求的重金属检测报告。 　　按照《室内装饰装修材料木家具中有害物质限量》规定，木家具中镉、铬、铅、汞4种重金属必须在限量标准范围内，即铅≤90毫克/公斤，镉≤75毫克/公斤，铬≤60毫克/公斤，汞≤60毫克/公斤。《儿童家具通用技术条件》在此基础上增加了4种重金属的限量要求，即：锑≤60毫克/公斤，砷≤25毫克/公斤，钡≤1000毫克/公斤，硒≤500毫克/公斤。 　　记者以顾客身份向部分家具营销人员询问重金属检测报告，大多数营销人员十分吃惊，像是遇到了外星人一般上下打量。其中，某实木家具品牌一位营销人员十分直率地说，人们选家具都是看款式、色彩、材质是否环保，索要重金属检测报告的顾客还是第一次见到，就连有关部门也没有作过这种检查。多数家具厂商虽拿不出检测报告，但大多数营销人员还是说得振振有词，让人心动。 　　“木家具何来重金属?主要是传统的漆工工艺，而我们的漆是新型漆，所以不存在重金属问题，也没有必要检测。”在郑汴路一家卖场，某品牌实木家具工作人员说，该品牌家具表面采用的是世界最先进的植物喷漆工艺，不像传统油漆需要添加稀料，从根本上杜绝了重金属等有害化学材料，也没有必要检测。正因为如此，“你看看我们的质检报告就知道了，质检部门没有把重金属列入检测项目，这也证明我们的产品不存在重金属问题，是值得放心使用的”。 “现在，有一种说法，家具颜色越鲜亮，重金属含量越大。这种说法流传很广，实际上却是错误的，误导了不少人。”嵩山路一家家具卖场内，某品牌家具负责人不平地说，这种说法对于油漆家具来说是对的，而对于使用无机颜料的家具来说就是错误的。他们品牌的家具就是使用的取材天然的无机颜料，共有13种颜色，虽然色彩多，但都是在800℃高温下把树脂压到家具板材表面，没有用漆，但绝不会含有铅、汞等重金属。 　　采访中，部分市民为厂商所宣传的新工艺、新材料所吸引，认为使用这些工艺、材料的产品是可靠的。对于家具中的重金属含量，除了少数年轻的爸爸妈妈知道儿童家具有重金属限量外，多数人不知道木家具也有重金属限量。不少人认为，只要质检报告合格，产品就可以放心使用，至于环保问题，没有味也就没有甲醛，就可以放心使用。 　　“家具中的重金属主要来源于产品表面的颜料涂层。”观察人士林轩说，不论商家所说的传统油漆，或者树脂、无机颜料，都无法排除重金属。其中，无机颜料不含重金属的说法最具蒙蔽性，因为无机颜料通常是由天然矿物质提炼，且不说天然矿物质本身就含有重金属，它们经过一系列化学、物理反应而制成无机颜料的过程，需要铁、铅等重金属作催化剂。为此，相关国家标准作出木家具、儿童家具重金属限量的相关规定，即使是合乎国标要求的产品，重金属含量也有高有低，应有相关的检测报告。 　　呼吁：家具重金属检测亟须规范强化 　　采访发现，一提起家具的环保性能，人们想到最多的是甲醛，很少人提及重金属，对重金属的危害知之不多。 　　“作为存在于家具中的有害物质，重金属污染与甲醛一样，对人体的危害不容忽视。”室内环境检测工程师丁和说，由于甲醛等挥发性气体有刺激性，人们很容易感觉得到，再加上近几年对甲醛危害的宣传，人们选购家具已普遍关注甲醛。相反地，重金属含量对人体感官没有明显的刺激，有关方面的宣传也不多，人们知之不多。作为家具中的重金属，主要存在于表面涂层，在人体接触摩擦或适合的溶剂作用下，都可能将重金属带入体内，也就是说，重金属可通过适当的介质迁移进入人体。 　　“可溶性重金属对人体危害极大。”观察人士张秋生说，目前，家具中出现的可迁移性重金属主要有铅、镉、铬、汞、锑、砷、硒、钡等，进入人体超过一定的量，就可对人体健康造成较大的损害，所以，相关国家标准对木家具、儿童家具中的重金属作出限量规定。就危害方面，铅能损害人体神经、造血和生殖系统，特别是对儿童和青少年危害更大，可能影响儿童成长发育和智力发展 长期吸入镉可损害肾、肺功能 长期接触铬化合物易引起皮炎、湿疹 慢性汞中毒主要会引起中枢神经系统疾病 锑与砷对皮肤有放射性损伤，会使皮肤色素沉着，导致异常角质化 硒超量时人会得踉跄病 钡与皮肤或眼睛接触时可引起灼烧感。 　　“当前，不少木家具、儿童家具没有重金属检测报告，但还是有一定的办法来区别它们的重金属含量是否达标。”某家具卖场一位不愿透露姓名的采销主管说，形成没有重金属检测报告的原因很多，但是作为正规卖场，对采购的家具还是有相应的依据的，人们可据此作为判断。比如，他们卖场要求木家具产品必须执行GB18584-2001《室内装饰装修材料木家具中有害物质限量》、儿童家具必须执行GB 28007—2011《儿童家具通用技术条件》，如果市民对重金属比较关注，可以查看两点：一看执行标准，只要符合上述两个标准的产品，质检报告载明的合格产品，重金属含量应该符合限量要求 二是重金属含量检测报告，重金属含量越低对人体越安全。 　　业界人士认为，当前，木家具、儿童家具缺少重金属含量检测报告，说明厂商对国标重视不够，有关方面监管不力。执行有重金属限量国家标准的合格家具产品，如果没有重金属检测报告，那么它的“质量合格”就值得质疑 没有重金属检测报告，就不能实现明明白白消费。 　　业界人士呼吁，有关方面应加大相关标准的宣传力度，加大对相关产品达标状况的监督、检查力度，定期公布不按规定提供重金属含量数据的商品，曝光数据虚假的品牌及产品，从而让检测、公示重金属含量数据成为各家具厂商的必须行动，给消费者营造一个明白消费、健康消费的环境，切实维护消费者的合法权益。

“十一五”国家重大科技成就展3月7日在北京举行。本次展览重点介绍了“十一五”期间落实《科技规划纲要》、实施国家科技计划的成果，其中“水体污染控制与治理”科技重大专项的成果展览尤为突出。在展览期间，记者就“十一五”水专项取得的成果和“十二五”水专项要实现的目标及主要任务采访了水专项第一行政责任人、环境保护部副部长吴晓青。 　　示范区水质已得到明显改善 　　吴晓青说，“水体污染控制与治理”科技重大专项(简称“水专项”)是我国重要的治水政策，水专项自2007年底启动实施，特别是2008年刘延东国务委员主持召开第一次重大专项推进会以来，在国务院的统一领导下，在科技部、发展改革委和财政部3部门的大力指导下，领导小组各成员单位、各有关地方政府积极支持和配合，水专项领导小组和牵头组织部门精心部署，按照国务院常务会议审议通过的《水专项实施方案》要求，重点围绕“十一五”“控源减排”的阶段目标，在重污染行业减排、城镇污水高效脱氮除磷、农业面源污染控制、饮用水安全净化处理、流域水质目标管理等关键技术领域取得突破，结合“三河三湖”(淮河、海河、辽河、太湖、巢湖、滇池)等重点流域水污染防治规划及重点工程的实施，取得了阶段性成果，示范区水质明显改善。 　　在水专项展区，一个1∶5000的太湖流域沙盘模型引起了众多参观者的兴趣。吴晓青告诉记者，秉承流域顶层设计理念，太湖流域通过系统开展重污染行业点源污染治理、城市污水处理厂提标改造、农村面源污染控制、入湖河道综合整治、生态修复、监控预警以及饮用水安全保障等关键技术研发和规模化工程示范，支撑了太湖流域的污染物减排和水质改善。展台展示的是包括太湖子流域苕溪的治理情况模型，水专项在苕溪设置了农业面源控制技术研究与示范课题，这个课题研发了包括多介质农村生活污水无动力处理设施在内的一批简单实用、经济可靠的农村水污染治理技术和设备，治理效果十分显著。他说，苕溪的治理只是太湖治理的一个缩影。水专项选择我国水污染治理重点流域“三河三湖”以及松花江、三峡库区，通过“控源减排、减负修复、综合调控”3阶段实施，实现重点流域水质明显改善。特别是太湖流域成果显著。 　　他说，太湖的治理离不开治水技术的创新，在环太湖周边，水专项专门设立了湖滨带生态修复与缓冲区建设技术和工程示范课题，中国环科院的科研人员的湖滨缓冲带生态建设技术已经进入示范推广阶段。针对太湖污染底泥处理这个关键性问题，水专项设立了有毒有害污染底泥环保疏浚和资源化技术和示范课题，承担单位研究出了高浓度疏浚处理和资源化技术，设计生产的疏浚船可实现污染底泥薄层(30cm)疏挖，疏挖过程基本不扰动周围底泥，实现输送过程全封闭、高浓度管道连续输泥。在模型展示区，他仔细观看了大型仿生式水面蓝藻清除设备的工作流程演示。他告诉记者，治理太湖蓝藻污染也是水专项承担的一项艰巨任务，水专项设立了大规模水华蓝藻去除和处理课题，承担单位研制的大型仿生式水面蓝藻清除船是仿照鲢鱼滤食浮游生物原理研制的，作业宽幅达10米，以每小时1000立方米的流量分离获取富含蓝藻的表水层并快速完成藻水分离，浓缩成含鲜藻50%左右的藻浆后袋装，并实现连续作业。他说，在2010年6月这项技术研制成功时恰遇巢湖市水源区蓝藻灾害，就立即投入了实战之中，尽显卓越性能。 　　他说，为了还太湖一汪清水，“十一五”期间水专项在太湖流域投资5.86亿元，带动地方投资近12.56亿元。通过以上一系列综合防治技术的应用，太湖水质由2007年总体处于劣Ⅴ类，呈中度富营养化状态，到现在流域内城市污染负荷显著降低，示范城市河道水质明显改善，饮用水安全保障能力显著提升。劣Ⅴ类入湖河流由8条减至1条，最大入湖河流水质改善至Ⅲ类。 　　“十一五”水专项在5个方面取得了积极成果 　　吴晓青说，水专项积极鼓励课题承担单位研发具有自主知识产权的关键设备和成套装备，改变我国治污设备、监测仪器等装备落后于国外、不能满足治污需求的现状。“十一五”期间，水专项重点研发了50项国家急需的产业化关键技术和设备，培育环保产业产值约40亿元，积极带动了环保产业的发展。其中仿生式蓝藻水华清除设备、总磷总氮在线分析仪、铅镉铜锌在线分析仪、台式激光颗粒物分析仪和山东东营大规模超滤水厂等一系列科研项目在为重点水域解决实际困难的同时，还实现了良好的经济效益，具有很好的市场推广前景。 　　他表示，“十一五”水专项主要在5个方面取得了积极成果，为我国重点流域水污染治理提供了坚实的科技支撑。 　　一是重点突破了“控源减排”关键技术，为主要污染物减排提供了支撑。其中包括:突破了典型化工行业清洁生产、轻工行业废水达标排放、冶金重污染行业节水、纺织印染行业控源与减毒、制药行业高浓度有机物削减等关键技术214项，在70项大型工程中得到验证，有力地支撑了国家“十一五”化学需氧量(COD)减排任务的超额完成和重点流域的水质改善。在辽河、海河、松花江等重点流域开展示范，实现每年减排污水1.3亿吨，削减COD1.1万吨。初步突破了畜禽养殖废弃物生态循环利用与农村农田面源污染控制等关键技术，在太湖、洱海等流域进行了示范，效果明显，为“十二五”水专项开展大规模面源污染控制研究奠定了基础。 　　二是突破了城市污水处理厂提标改造和深度脱氮除磷关键技术，为城市水环境质量改善提供了支撑。形成了实现一级A稳定达标的厌氧—缺氧—好氧生物脱氮除磷工艺(A2O)、膜生物反应器(MBR)、序批式活性污泥法(SBR)系列工艺升级改造系统优化方案，在环太湖、环渤海等地区建立了20座示范工程，推广应用于500座城市污水处理厂升级改造，规模近1500万吨/天，每年削减COD16万吨、氨氮5.4万吨和总磷1.4万吨，为实现“十一五”我国城市污水处理厂COD削减450万吨的目标起到了积极作用。 　　三是突破了一批饮用水安全保障关键技术，为自来水厂达标改造和应对水污染突发事件提供了支撑。研发了受污染原水净化处理、管网安全输配等40多项关键技术。 　　四是研发了一批关键设备和成套装备，有力地推动了环保产业发展。针对水环境监测、污泥处理处置、水处理等设备国产化率低等问题，重点研发了50项国家急需的产业化关键技术和设备，培育环保产业产值约40亿元。研发出10余种水质监测设备并实现产业化，明显提升了我国监测仪器水平和国际竞争力。研发了“高效、多相变、污泥热干化”等关键技术和设备，干化污泥含水量由80%以上降至50%以下，干化焚烧成本降低约60～70元/吨。 　　五是综合集成多项关键技术，为重点流域水环境质量改善奠定了基础。在重点流域研发并系统集成结构减排、工程减排和管理减排等关键技术，初步形成流域水污染治理与管理两大技术体系，为重点流域主要污染物减排和水体污染趋势得到控制提供了技术支持，支撑了重点流域的水质改善。 　　“十二五”重点流域示范区水质提高一个等级并消除劣Ⅴ类 　　吴晓青说，“十二五”期间，水专项将进一步强化流域系统设计，紧密结合重点流域规划和治污工程，积极发挥地方政府作用，创新管理体制机制，培育战略性环保产业。 　　谈到“十二五”水专项的目标和任务，吴晓青表示，到2015年，水专项“减负修复”阶段目标是:太湖等重点流域示范区，水质提高一个等级并消除劣Ⅴ类，不暴发大面积蓝藻水华，城市河道水质消除劣Ⅴ类 辽河、海河等示范流域水质消除劣Ⅴ类，生态功能局部恢复 重点示范城市的饮用水水质全面达到《生活饮用水卫生标准》要求 建成国家流域水质目标管理技术体系并业务化运行，加大力度推进环保产、学、研联盟。为让江河湖泊休养生息，为加快培育环保战略性新兴产业，为加快转变经济发展方式提供重要支撑。

二甲双胍作为一种天然化合物的衍生物自1957 年上市后，历经 60 多年的发展，至今仍作为一 线药物在临床被广泛使用，而且近年来发现二甲双胍有越来越多的益处，有“神药”之称。然而业内人士谈到其具体的作用靶点时总是争论不休，以至于学术圈都觉得“神药”之所以神就是因为没有明确靶点，久而久之没有明确靶点成了“广泛共识”。今日，来自厦门大学的林圣彩教授团队经历7年的科研攻关，用“钓鱼”的方法破解了破解二甲双胍直接作用靶点之谜，围绕二甲双胍发表的论文已经有近3万篇，林圣彩团队的这项工作称得上是里程碑式的工作，相关研究以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题发表在Nature杂志上，鉴于该工作的重要意义，来自复旦大学附属中山医院李小英教授和原新加坡分子细胞生物学研究所所长 CHRIS Y H TAN对这项工作进行了精彩点评，以飨读者！如果要我们列举几种自己所熟悉的药物，那么二甲双胍一定能占据一席之地。它不仅仅是治疗二型糖尿病的一线药物：便宜、降糖效果好且副作用小，更因为近年来不断发现的各种神奇功效：降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，甚至于有潜在的抵抗由于糖尿病所引起的多种癌症的效果等，而被称为“明星”药物。特别地，对于健康人群，二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。因此，它经常和卡路里限制一起，被列为人类未来通向健康长寿之路的重要手段之一。在国外，有数个大规模的探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床实验已经展开，目的就是要找到这一“健康密码”的最终证据，造福于我们的子孙后代。然而，尽管二甲双胍有着如此耀眼的作用，它的分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用——我们不知道二甲双胍的这些神奇效果是从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没办法“举一反三”，去借助这些原理，设计相应策略来更好地行使这些功能。换句话说，我们还没有真正理解二甲双胍这一健康密码的本质。更何况，二甲双胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，对于脂肪组织则无可奈何。因此，如果我们想使用二甲双胍，在减少脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是（因为吃得少）一起减少，那就是要尤其慎重的。如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物，突破这一瓶颈，一定能为眼下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。厦门大学林圣彩院士团队正是在二甲双胍的分子靶点研究方面取得了突破。他们团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究，而从2014年起，他们就对二甲双胍产生了兴趣。那时人们已经发现，二甲双胍能够通过激活一个名为AMPK的蛋白行使上述的诸多功效，然而对于它如何激活AMPK，靶点又是什么，则完全没有弄明白：和二甲双胍相比，其它合成的AMPK激活剂并不具有二甲双胍的所有功效，而二甲双胍（超过临床剂量的除外）对于AMPK在体内的天然激活剂——AMP的水平提升也没有任何作用。种种迹象表明，二甲双胍对AMPK的激活可能是“另辟蹊径”的。经过探索，他们团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和葡萄糖水平下降时所用的一条名为“溶酶体途径”的通路，激活AMPK的初步结论，为二甲双胍的功效行使指明了一个粗略的方向（关于这条中国人自己发现的新通路，详见林圣彩团队参与撰写的重要综述：『珍藏版』“Must-Read”综述丨阴阳相济的中庸之道——AMPK和mTORC1营养感知与细胞生长调节）。在上述基础上，他们又经过了五年多的探索，最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2（γ-secretase的亚基），并搞清了它导向溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，相关工作以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题于2022年2月24日发表在Nature杂志上。在这一工作中，林圣彩团队首先通过和厦门大学邓贤明团队合作，后者通过一系列摸索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。简单地说，这个探针的工作原理就像我们钓鱼一样，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签：当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白，也就是靶点以后，我们就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过质谱等手段分析，就能知道二甲双胍结合的这个靶点是什么。通过这种方法，他们从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白。由于二甲双胍可以独立地通过溶酶体途径激活AMPK，他们于是从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。鉴于这些蛋白又很可能有不少是被“拔出萝卜带出泥”的，他们于是逐一验证了二甲双胍和这些蛋白的相互作用，又从中筛选到了113种，真正直接结合了二甲双胍的蛋白。之后，他们又逐一在细胞中敲低这些蛋白，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。后续的实验进一步表明，PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提，而敲除了PEN2，二甲双胍不但不能激活AMPK，它对于降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果就都不存在了。这些结果充分说明，二甲双胍确实通过PEN2激活AMPK，并起到各种功效，也就是说，PEN2就是二甲双胍的靶点。林圣彩团队的这一发现无疑加深了我们对二甲双胍这一“健康密码”的理解，不但首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。有意思的是，尽管具体的分子靶点有些许不同，但二甲双胍和饥饿（葡萄糖水平下降）走的是同一条路线，即上述的溶酶体途径，可见大自然的大道至简。联想到卡路里限制可以看做是一种大尺度下的饥饿，而它和二甲双胍的功效又大有相似之处，这又让我们不得不喟叹长寿之路的万化归一，而我们祖先所推崇的辟谷养生是多么有前瞻性！当然，这一切的机制的解析的背后，离不开林圣彩团队长期以来的辛勤工作。据林圣彩老师透露，实际上在目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说是很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经历来看，事实上二甲双胍在水溶液中就像溶于其中的无数盐离子一样，而它所能结合的同样是水溶性的蛋白分子，就如同水中的各种盐离子一样，也是数不胜数。即使对于PEN2这个靶点本身，他们都发现了多个能结合二甲双胍的位点，这可能也是为什么他们课题组最后从2000多个潜在靶点中只找到了一个真正的靶点的原因。对于这种极高的“假阳性”，目前并没有任何手段加以避免，只能说是小分子和蛋白质结合的本质就是如此。因此，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选，而这需要的是热爱和执着，以及对小分子“见微知著”的坚定信念。据悉，本文的第一作者马腾是厦门大学2014级博士，从博士入学时起就参与了这一系列工作，为该靶点的最终鉴定付出了长达七年的辛勤努力。而本文的另外两位共同第一作者田潇和张保锭，也都长期高强度地投入在本课题的研究工作上，和本文其他作者一起，为该靶点的鉴定做出了重大贡献。特别值得一提的是，本文的共同通讯作者之一、林圣彩教授培养的得意弟子张宸崧博士（如今也是厦门大学生命科学学院教授）长期围绕AMPK做出的一系列创新性工作，包括2017年作为第一作者发表在Nature上颠覆性工作（颠覆性发现：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制）。我们在此期待着林圣彩团队未来能有更多的成果，也许在那时，我们“游于空虚之境，顺乎自然之理”的长寿之路，就将不再遥远。近年来，林圣彩教授以细胞代谢稳态调控为研究核心，针对细胞对营养物质与能量的感知机制以及代谢紊乱相关疾病的发生发展的分子机制进行研究，取得了一系列原创性成果，特别是发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Cell Metabolism, 2013, 2014 Nature, 2017 Cell Research, 2019)。基于本团队发现的溶酶体AMPK通路，他们揭示了二甲双胍激活AMPK是通过该通路(Cell Metabolism, 2016)，以及AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research, 2019），揭示了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism, 2019），围绕AMPK分别与Grahame Hardie和Michael Hall发表两篇重要综述（Cell Metabolism，2018，2020）。专家点评李小英 教授 (复旦大学附属中山医院内分泌代谢科主任)揭开二甲双胍的神秘面纱 随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病呈现全球流行趋势。2015 年全球糖尿病患者达到 4.15 亿，预计 2040 年糖尿病患者将会上升至 6.42 亿。在糖尿病治疗药物的广阔天空中，二甲双胍无疑是一颗耀眼的明星。过去65年，二甲双胍一直作为糖尿病患者治疗的主要手段，长期占据糖尿病治疗一线药物的地位。它引导我们不断深入探索，以期真正揭开这一经典降糖药物的作用靶点和分子机制。近日，厦门大学林圣彩院士团队及其合作者发表在Nature杂志上的研究，发现了治疗剂量的二甲双胍的直接作用靶点及其分子机制，取得了历史性突破。为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老的药物研发和应用提供了崭新的思路，有望成为糖尿病药物治疗史上的一座闪亮的里程碑。二甲双胍于上世纪20年代从植物山羊豆中分离得到，50年代法国医生Jean Sterne开始研究二甲双胍的降糖作用，直到1957成功用于糖尿病患者的治疗。二甲双胍的同类药物苯乙双胍、丁双胍等均因其乳酸酸中毒发生风险和心脏病事件死亡率增高而于70年代退出市场。70年代以来，以UKPDS为代表的大型糖尿病心血管结局研究证明二甲双胍具有显著的降糖效果、良好的安全性、对肥胖的2型糖尿病患者具有心血管保护作用，长期以来一直是2型糖尿病治疗的一线用药，也是应用最为广泛的口服抗糖尿病药物。随着二甲双胍在临床上的广泛使用，人们发现二甲双胍还具有抗肿瘤、延缓衰老、缓解神经退行性疾病症状等作用。因此，解析二甲双胍的作用机制一直是科学家们的梦想。二甲双胍是一种极亲水的小分子药物，在生理情况下通常以带正电荷的质子化形式存在。其主要通过肠道上皮细胞肠腔侧的血浆单胺转运体（PMAT）吸收，而肝脏对二甲双胍的摄取主要是通过肝细胞基底侧的有机阳离子转运体1（OCT1）。二甲双胍的生物利用度约为50%-60%，1-2g/天（或20 mg/kg）二甲双胍摄入达到血药浓度约为10 µM -40 µM。既往在研究二甲双胍作用机制的不同报道中使用的二甲双胍浓度差异很大，常常远高于二甲双胍治疗剂量的血药浓度，并且二甲双胍的作用还受到给药途径的影响。这些问题都导致二甲双胍的作用机制研究产生不一致的结论。本世纪初，El-Mir和Owen分别发现二甲双胍可以特异性的作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ，抑制电子跨膜流动和膜电位形成，从而降低线粒体氧耗，并抑制三磷酸腺苷（ATP）的生成，使AMP/ATP比值升高。值得注意的是，Owen等人在实验中使用了极高浓度（10 mM）的二甲双胍处理，其结果可能无法反应真实的生理效应。Zhou等人提出：二甲双胍通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）依赖的机制抑制肝脏糖异生——该作用对于二甲双胍缓解糖尿病人的高血糖表型可能十分重要，这在深入探讨二甲双胍作用机制的漫漫长路上无疑是一个里程碑式的发现。随后，Shaw等人的研究进一步证实LKB1/AMPK信号通路的激活是二甲双胍抑制糖异生的重要分子机制。 此外，AMPK 介导的二甲双胍降低肝糖输出的可能机制还包括：1）二甲双胍通过AMPK信号通路上调小异二聚体伴侣（SHP），SHP进而与转录因子CREB直接作用，阻止CREB对CRTC2的招募，从而下调糖异生基因的表达；2）二甲双胍通过AMPK信号通路，上调肝脏去乙酰化酶SIRT1基因的表达，SIRT1使CRTC2去乙酰化，促进其泛素化降解，进而下调糖异生基因的表达。除了在糖尿病中发挥作用以外，AMPK还被认为在二甲双胍所介导的延长寿命、延缓衰老等功能上发挥了作用。近年来的研究也进一步发现了许多二甲双胍不依赖于AMPK行使作用的机制，例如Foretz等人发现，在小鼠肝脏特异性敲除AMPK的α催化亚基，并未对小鼠的血糖或二甲双胍的降糖作用产生影响。而肝脏LKB1特异性敲除的小鼠，虽然在基础状态下存在肝糖输出增加和血糖升高的表现，但并不影响其对二甲双胍的反应性。进一步地，Madiraju等人的研究揭示了二甲双胍在线粒体的另一个作用靶点——线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD）。二甲双胍通过抑制mGPD的活性，阻断α-磷酸甘油穿梭的过程，使NADH在胞浆内聚积，增加胞浆的还原状态而降低线粒体内的还原状态，最终使以乳酸和甘油为底物的糖异生过程受到抑制。此外，Duca等人最近的研究又为我们认识二甲双胍的作用机制提供了崭新的视角。他们发现，二甲双胍发挥降糖作用的第一靶点可能在肠道。经肠道给药后的短时间内，二甲双胍迅速激活肠道AMPK及其下游信号通路，进而通过分布于肠道的迷走神经传入纤维将局部信号传递至中枢，再通过迷走神经传出纤维支配肝脏，最终抑制肝脏的葡萄糖输出。林圣彩团队发现，低剂量的二甲双胍不会引起线粒体呼吸链复合体I的抑制以及AMP/ATP比值的升高，相对地，它可与PEN2分子直接结合。结合二甲双胍的PEN2进一步与溶酶体膜ATP6AP1结合形成复合物。作为v-ATPase的亚单位，ATP6AP1与PEN2复合物则抑制v-ATPase活性，从而激活溶酶体上的AMPK（图1），这种小范围内的AMPK激活，类似于热卡限制情况下的AMPK激活，避免了整个细胞AMPK激活带来的副作用，包括心肌损伤等。林圣彩团队还分别在小鼠肝脏和肠道，以及线虫敲除PEN2，观察到二甲双胍减少肝脏脂质沉积的作用减弱，二双胍的降糖作用受到影响，以及二甲双胍延长寿命的作用消失。该研究表明，深入认识基于细胞内亚细胞器的区域化精准信号通路调控，对提高药物靶点的安全性和有效性都至关重要。图1 二甲双胍激活AMPK机制专家点评Chris YHTan (新加坡分子细胞生物学研究所前所长，)健康活到120岁将不是梦想！【译文】人类对长生不老孜孜不倦地追求始于文明之初。著名的秦始皇49岁英年早逝，太医配制的延年益寿仙丹含有水银，对长生不老的向往让秦始皇死于水银中毒。寿命延长的追求持续到了现代。1975年，国会批准NIH建立国立衰老研究院（National Institute of Ageing）。一开始科学家们对于如何开展关于衰老的研究没有一丝头绪。我在发现了干扰素和抗氧化酶SOD-1的作用机制后，从耶鲁来到NIA，这些基因也和神经疾病及长寿相关。衰老过程伴随位于染色体两侧的DNA序列--端粒的改变，端粒酶可以阻止端粒变短。寻找激活端粒酶的分子给予了科学家长生不老成药的希望。但是，端粒酶的激活分子也存在危险，可以使衰老的细胞变成永生的癌细胞。研究停滞不前。科学家发现在果蝇中增加SOD-1的基因剂量可使寿命成倍增加，这一发现掀起了另一波探索的热潮。然而SOD-1使寿命延长的机制迟迟未能阐明，基于SOD-1开发长寿药也毫无进展。现在，机缘和实力的加持，来自于厦门大学的林圣彩团队发现了长寿的秘密。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，近年来又发现了抗衰老和抗癌等神奇功效。林圣彩团队发现了二甲双胍通过低葡萄糖感知通路激活AMPK调节寿命的机制，我将此命名为“林通路”。他们发表在本期Nature的文章研究成果找到了二甲双胍的作用靶点进一步证实这一理论。林通路的发现开启了我们对葡萄糖代谢新的认知认识。在过去的一个世纪，科学研究揭示了葡萄糖代谢产能的中心角色。没有葡萄糖，生命难以延续。从1921年Banting和Best因发现胰岛素而获奖开始，多个诺贝尔生理医学奖授予了葡萄糖代谢的研究。现在多数人会认为葡萄糖研究的热潮已经过去。林团队在模式生物的研究揭示了葡萄糖在寿命延长中重要调控机制，重新发掘葡萄糖代谢的中心地位。他们发现了葡萄糖感受器，在饥饿状态、低葡萄糖水平情况下，果糖（1，6）二磷酸水平降低，其醛缩酶被征召至细胞器溶酶体表面，和v-ATPase形成复合物，激活AMPK，抑制mTORC的活性，抑制细胞生物合成。林通路葡萄糖感受器的发现将AMPK调控的分解代谢和mTOR调控的合成代谢联系起来，组成了细胞阴阳两面。林团队的研究使我们从全新角度思考葡萄糖的功能：葡萄糖不仅仅是能量分子，它也是重要的信使分子。目前，林团队握有崭新的一整个系列先导分子的专利，将可能使我们保持健康活得更长。林团队开启了以前难以想象的药物研发新篇章，首次实现通过无毒药物将癌症变为可控疾病的可能。这些先导分子可预防癌症，可治疗肥胖和脂肪肝。在不远的将来，也可能在我们身上，健康活到120岁将不是梦想！