外包实验

中国内地医药研发外包企业已超过400家，由于人才资源丰富、基础设施完善和政府政策支持，目前已超过印度成为亚洲医药研发外包首选之地。这是康龙化成公司董事长楼柏良今天披露的最新信息。 　　楼柏良在此间举行的收购“维通博际(中国)”发布会上称，医药研发外包服务作为高技术含量和附加值的现代新产业，对吸纳人才、发展区域经济、提升产业结构具有促进推动作用，得到各地政府大力支持，呈现加速发展态势。 　　他提供的统计显示：目前全球新药开发成本平均超过十亿美元，而医药外包市场每年以20%以上的速度增长，今年将超过300亿美元。为提高研发效率，许多医药公司把研发工作外包给发展中国家，使医药研发外包成为继软件外包服务之后的第二大外包产业。中国近三分之一医药研发外包企业集中在北京，去年北京生物医药研发服务年收入已超过人民币50亿元。 　　成立于二00三年的康龙化成公司以制药、生物科技公司和学术以及政府机构为服务对象，提供新药发现、临床新药实验室和生产综合服务。完成对维通博际的收购后，康龙化成公司拥有的包括化学、药理、生物、药物代谢与动力学以及工艺开发等领域的专业科研人员九百名，成为中国内地第一家可在美国食品药品管理局和欧洲药品管理局同时备案，具有从药物发现到申报临床试验等全部技术的资质的研发外包机构。

一度引起业界巨大轰动的查士睿华(Charles River)收购中国最大CRO(contract research organization，合同研发组织)药明康德的兼并活动最终由于收购方大股东的反对而中止，查士睿华也因此向药明康德支付3000万美元毁约赔偿。 　　收购方大股东反对的原因，除了收购价格偏高外，还包括药明康德这样的CRO市场增长空间可能有限。 　　一时间，收购或者被收购，一体化还是功能化，转型创新还是继续忠于“服务角色”，都成为摆在中国CRO面前的紧迫问题，CRO行业加速洗牌的时代呼之欲出。 　　异军突起 　　“那时候只是觉得这个东西应该能赚钱，没有想到CRO现在居然能如此红火。”上海张江一位最早的CRO创立者回忆起七年前创业的情景，脸上忍不住泛出了笑容。 　　而实际上，早在2000年CRO开始在中国市场上生根发芽之前，这种概念已经在欧美医药市场上得到蓬勃发展。CRO作为研发外包组织的迅速崛起与大型跨国药企日益窘迫的研发状况密切相关。从FDA(美国食品与药品监督管理局)每年审批上市的新药数目来看，高额的研发投入并不能带来相应的新药产出。为了节省开支，提高效率，扩大利润空间，越来越多的药企将药物研发的若干环节进行外包，大大促进了CRO行业的发展。 　　拜耳医药的创新管理总监汪潜德表示：CRO已经成为大型制药企业的合作伙伴，很多药企没有精力去做的部分都可以交给专业的CRO来做，一来节省了时间，二来专业化的服务比药企自己去做可能结果更好。“而且，药企可以腾出手来发展核心优势业务”。 　　这些非核心业务，从简单化合物单体的设计，到有机化学分析，到构建小分子化合物库，再到药物化学的全面合作，目前则进一步扩展到毒理和药物代谢动力学等临床前的研究。 　　而随着时间的推移，越来越难以区分哪些是大型药企做的核心业务，哪些是交给CRO们做的非核心业务。 　　“原来都是我们有个想法让CRO来实现，现在我们与CRO的合作中，也有很多原创性的想法来自CRO。”辉瑞全球研发副总裁兼亚洲研发总裁杨青告诉《科学新闻》。 　　尽管CRO参与药企研发的程度不断提高，但有一点保持不变，那就是作为客户的药企是这些研发产生的所有知识产权的持有人。 　　中国路径 　　和美国、欧洲以及亚洲的日本、新加坡、印度等国家相比，中国的CRO兴起要晚很多，但由于中国CRO行业准入门槛低，相关人才密集，疾病谱丰富，在过去的10年里，中国CRO企业如雨后春笋。有关数据表明，目前中国大大小小的CRO已经达到上千家，增速之快，令人咋舌。 　　在世界医药研发领域，一大批华人担纲重要职位，其中一些人看到了CRO蓬勃兴起，联系到中国人才集中的优势，纷纷回国进入这个行业，他们因为自身的背景把大批订单带回国，这也是中国CRO异军突起的一个原因。 　　“中国研发型的生物医药企业发展到现在，只有CRO这一类赚了钱，很多原来独立做药的人也转入这个领域。”前述张江的CRO创立者表示。 　　2000年药明康德的创立被普遍认为是中国CRO的发端。从当初10万美元的投资到如今数亿美元的市值，药明康德的研发服务对象仍然集中在国外的药企，国内的大部分药企对CRO仍然鲜有问津。从2006年到2009年，该公司的收入也从7000万美元增长到2.7亿美元。 　　国内的CRO机构发展模式各有侧重。上海美迪西生物医药有限公司的首席执行官陈春霖在创办公司之前曾经在中国药科大学任教，于美国俄克拉何马州立大学取得了药理和毒理学博士学位。他说：“大部分的CRO研究服务还是与创办人的专业相关，如药明康德和尚华是从小分子的化学合成开始的。我的专业优势在于动物实验，因此美迪西也希望在这个领域获得较好的发展。” 　　事实上，CRO最初在狭义上也被称为“clinical research organization”，药企可以委托其执行临床试验中的某些工作和任务，随着行业的发展，CRO逐渐渗透到研发的各环节“中国的CRO主要从事临床前的外包服务，尤其是化学合成，生物化学等方面的研发，处在产业链比较低端的位置 国外的CRO从事利润更高的临床试验服务比较多。”礼来中国研发总经理张彦涛解释，这“一方面与中国临床法规的不完善有关，另一方面是由于中国的临床试验研究还不成熟”。 　　由于管理体系与西方有别，药物临床实验审批环节复杂、审批慢，所以大多数国际医药公司在中国的研发策略都是侧重于临床前的药物开发，需要临床时首先要拿到国外去做，在中国的临床试验则主要是为了药物进入中国市场。 　　另一方面，国内药企不论在临床前研究还是临床实验，都很少利用CRO。 　　上述种种情况，也导致了中国缺乏大规模的临床CRO。 　　CRO兼并 　　兼并活跃的小型生物制药企业已经成为跨国药企迅速获得有巨大市场潜力新药的好办法，CRO之间的兼并也成为CRO提高研发效率，拓展业务，谋求更大市场份额的一种手段。 　　然而无论是收购还是被收购都存在“消化不良”的风险。“管理理念的不同会给公司成长带来不利的影响。”一位曾经被收购又将自己的公司“赎回”的CRO老总表示：“尤其是和外资公司之间的交易，有时候并不能带来预期的业绩增长。” 　　药明康德2008年在美国纽约证劵交易所上市后不久，即着手收购美国AppTec实验室服务公司，想借此进入大分子药物和医疗器械研发外包服务，并拓展美国市场。“2008年的金融危机让AppTec的客户订单纷纷撤走，确实给公司造成了较大的损失。”药明康德的一位管理层坦诚。 　　两年后，药明康德被查士睿华的收购由于后者股东的反对宣告失败。 　　尽管如此，CRO行业的并购仍未消歇。除了药明康德这类以化学服务为主的CRO外，一些从事生物大分子药物研发外包的CRO也在寻求被收购的机会，“毕竟收购后的品牌优势和设备技术都能更好地加快业务的发展。”一位业内人士表示。 　　在临床CRO方面，行业内的兼并也蓄势待发。2009年10月底，全球CRO领域排名前三的PPD公司为增强在华布局，并购了成立于2000年的提供临床服务的北京依格斯医疗科技公司(Excel PharmaStudies Inc)。依格斯在中国拥有300多名员工，而PPD则在全球范围内拥有10000多名员工。 　　两个月之后，PPD公司又斥资7700万美元收购了中国北方最大的CRO之一保诺科技。后者主要从事临床前研究，可以为PPD的临床研究提供很好的基础。 　　全球最大的临床CRO昆泰(Quintiles)的中国区经理张虹透露，昆泰也有意收购中国本土的临床CRO，“中国的临床研究试验前景非常广阔，我们已经开始增加对中国市场的关注度。” 　　前路何方 　　上个世纪90年代中期，一批国外的CRO开始并购整合，当时有人预期：CRO行业将形成寡头垄断的局面，中小型的CRO将渐渐退出需求市场。 　　事实证明，这种局面并没有形成。拜耳医药的汪潜德认为，CRO既可以向一体化的服务发展，也可以向“功能化”发展。一站式服务的优势在于省掉了不同研发环节间的磨合时间，可以实现各环节的“无缝连接”，劣势在于庞大的组织结构不能保证每一个研发环节的服务都是最优秀的 “功能化”服务专注于研发过程中某一技术含量非常高的环节，准入门槛比较高，能够在细分领域做到最好。“不过要持续保持专业技术的优势也非常不易，意味着需要不断创新。”一位业内人士如是说。 　　“制药企业对CRO的服务要求已经从单纯的动手变成了‘动脑+动手’，以前就像到餐馆吃饭，你要一份西红柿炒鸡蛋，告诉服务员配料、做菜方法，按照要求做就好了 而现在是告诉服务员你饿了，让服务员自己想办法做出尽量可口的饭菜。”张彦涛打了个形象的比方。 　　这种方式显然对CRO服务提出了更高的要求，是否意味着CRO的产业升级和服务链的整合将从CRO中孕育出新的制药企业呢? 　　目前看来，答案是否定的。不论是CRO行业还是制药企业都认为研发服务和研发新药还存在一定的差距。“如果说制药企业承担了新药研发90%的风险，那么CRO只承担了10%，新药研发的投入大，周期长，而CRO追求比较直观和可靠的盈利模式。”一名业内人士表示。 　　“新药研发现在更多地用到‘转化医学’的模式，部门之间以项目为纽带紧密联系在一起，能够更好从整体上把握药物研发 而CRO的各部门之间相对独立，比如一个化学合成部门的人，他的职责就是合成各种各样不同的化合物，关心的是怎样把给定的化合物合成出来，和其他部门联系很少。”一位从事药物研发的科学家这样阐述CRO与制药企业之间的差别。 　　但也有人表示，CRO将成为新药开发的摇篮。“我们自己虽然不能做药，但是培养出了大批熟悉做药流程的科学家，他们可以成为未来医药研发的主力。”前述张江的CRO创立人说。 　　而一些CRO老总认为中国目前的环境不适合新药研发，“做外包服务更实在”，但是也有人表示，一旦国内的制药业环境变好，CRO转化为新药研发企业的希望还是很大。 　　而临床CRO的前景也被众人看好。随着中国经济和医药市场的急速发展，越来越多的制药企业将研发中心搬到中国，而且对于研发中国人群高发疾病的用药表现出极大的兴趣。中国丰富的疾病谱，以及数目众多的临床病人，中国病人良好的依从性，中国临床试验成本远低于欧美国家的现实，都将极大刺激临床CRO的发展。 　　融入国内 　　查士睿华放弃收购药明康德曾让一些分析人士对中国CRO市场增长前景产生了疑问。不过大部分业内人士仍然持乐观态度。“虽然差不多所有国际大药厂都开始使用中国的CRO了，但是随着我们的水平与欧美同行不断接近，越来越多的现在在欧美做的比较高端的业务都会逐渐转移过来。”前述张江CRO创立人表示。 　　对此，辉瑞的杨青表示认同。他带领的辉瑞中国研发部门与国内CRO的合作就在不断深化。 　　张江那位CRO创立人还表示，中国国内药企和科研机构那么大的市场，一旦开始真正做研发，对CRO的需求肯定也是很大的。 　　然而，现状是国内药企和研发机构鲜有问津这些能够伺候得了洋人的CRO的服务。“他们嫌我们太贵了。”张江这位CRO创立人笑谈。“国内科研机构利用廉价的研究生，设备不计折旧，当然工作成本就会低很多，但问题是依靠研究生能做出来新药吗?” 　　如果说，此前中国医药业不太搞新药导致对CRO需求不足，随着去年耗资数百亿元的重大新药创制项目的启动，如何在新药研发过程中更好地利用熟悉国际研发流程的CRO已经显得比较迫切。 　　“我们愿意尽可能降低自己的价格来帮助承接国家课题的研究所或国内药企进行药物开发，他们做出了新药，CRO的国内市场也就会变大。”上述张江CRO创立人表示。“不过现在，(服务于国外药企的)我们与国内的研究所和药企好像互不往来，大家需要更好地坐在一起来商量。”

地方政府已出手整顿第三方检测乱象。一份名为《关于湖南省医疗机构样本外送检测管理规范的通知》在医药圈广为流传。通知由湖南省卫健委、湖南省中医药管理局8月24日联合印发，文件编号是湘卫医发【2023】13号。这份通知明确：湖南省内所有医疗机构应建立样本外送检测项目遴选及质量管理相关制度和流程，选择具有合法资质、检测流程规范、检测质量可靠的第三方机构，同时各级卫生部门加强对医院样本外送检测行为监管，督促医院严格履行样本外送管理主体责任。医院的常规检测服务包括：采样、签收录入、样本处理、结果判读、数据上传等多个步骤，显然，这是一件费力不讨好的事情，很多医疗机构都选择将自身的检测外包给第三方机构。不过，随着业务数量的骤增以及第三方机构能力有限，充斥在检测行业中的行业乱象时有发现。特别是疫情期间，朴石医学、金准医学、中同蓝博医学等多个实验室因出具虚假报告被监管部门查处，实控人遭受刑事处罚。另一方面，肝功生化等IVD耗材已经开展大范围集采，IVD检测试剂的定价挂网工作也在各省陆续开展。下一步，医院检验科“技耗分离”、分别定价是大趋势。湖南省出台新规定，可能也是为了与检验透明化开展衔接，净化第三方检测。湖南的模式可能会向全国推广开，这意味着，大量第三方检测机构可能会被排除出医院市场，整个产业面临洗牌。一、不得向第三方检测收费、索要回扣湖南省文件中影响最大的一条，应当属“严禁医疗机构将本院能够并适合开展的临床检验项目外送至第三方检测机构进行检测”。长期以来，很多第三方机构长期承接医疗机构的检测工作，医院也乐于将常规检测外包，逐渐生成一些灰色地带。这次湖南明确规定，医院自己能做的检验，严禁放到第三方去做。如特殊情况需短期外送的，须向当地卫生健康行政部门进行备案登记。同时，严禁临床科室、医务人员私自联系外部检验机构违规进行样本外送检测。严禁医疗机构从业人员私自接受外部检验机构与外送检验项目的相关费用、从中牟利，或以任何名义、形式拿回扣和提成。第三方检测是医药反腐重点之一，《通知》指出，医疗机构是样本外送检测的责任主体，需加强事前、事中、事后监督检查，严防潜在廉政风险发生。一般来说，三级医院自行可以开展三四百项检测项目，而第三方实验室动辄能开展两三千项检测。规模较小的医院开展检验项目的成本要远高于第三方检测机构，一些平时较少开展的检测外包给第三方无可厚非。但如何规范医院和第三方实验室的关系，此前一直没有很明确的说法。湖南的文件就指出：医疗机构要及时向社会公示有关检测机构信息，接受社会监督。这就会让医疗机构与第三方检测机构的合作内容更加公开、透明，所有的环节都暴露在阳光之下。二、患者将获知情权如果说上述条款约束力还不够的话，湖南的文件中还给出了监督性的条款。湖南的文件吸取了以往行业内的宝贵经验，要求在履行第三方检测服务时，须获得患者知情同意书。若医疗机构与第三方检测机构的合作内容超出原定范围，同样需要告知患者，并获得患者签订的知情同意书后，由临床科室填报申请表并报送医务部、分管院领导审批同意，方可外送检测。这意味着，今后患者的检测项目如果要送到院外第三方去检测的，都需要患者本人知晓。对于广大患者最为关心的收费问题，《通知》明确：原则上由送检医疗机构按照本省同级别医疗机构收费标准向患者收取，并按协议与第三方机构结算。由于目前IVD挂网尚未全面展开，医院检测还是按医疗服务项目收费的，不同级别的医院开展同样一个医疗服务，收费是不同的。未来实现“技耗分离”后，IVD试剂的价格将是全省甚至全国统一，不同医院开展同一个检测，费用差会更小。这样的直接结果就是，第三方检测机构的生意会越来越难做。疫情三年中，老百姓常规的核酸检测大部分都交给第三方机构在做。北京、上海、河南、安徽等地先后出现第三方检测中心漏检、假阳性、丢样本的问题屡见不鲜。种种行业乱象充分暴露，监管部门必然会对第三方检测机构有更强的规范。湖南省出台医学检验实验室管理暂行办法只是一个开始，各省可能会逐步规范第三方检测机构的行为。