恶性肿瘤

【英国《独立报》网站7月27日报道】题：科学家宣布用DNA编辑技术Crispr对抗致命疾病有突破性进展　　一项极其精确地“编辑”人类基因组的革命性技术，首次被用于“剪贴”一种关键类型的免疫细胞的基因。该型免疫细胞参与保护机体免受从糖尿病、艾滋病病毒到癌症等范围广泛的一系列疾病的侵害。　　科学家相信，这一新进展最终能够带来对抗病毒感染和恶性肿瘤的新方法。　　研究人员首先在实验室中对免疫系统的T细胞进行“基因编辑”，然后把它们放回患者体内来预防疾病。　　医疗研究人员多年来一直尝试对血液中的T细胞进行精确的基因治疗。T细胞参与防范病菌入侵和癌症，以及免疫系统攻击机体自身组织的自体免疫性疾病，比如I型糖尿病等。　　牵头进行这项最新研究的美国加利福尼亚大学旧金山分校的亚历山大弗朗西斯科说，此前，研究人员在切除突变，然后准确地用健康DNA链取而代之的技术上一直未能取得成功。

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞型肺癌(NSCLC)包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和一些不常见类型，约占所有肺癌的80%。与小细胞癌相比，NSCLC生长较慢,转移相对较晚，多数患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。　　在过去20年中NSCLC的治疗取得了重要进展，小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。　　近期，美国德州大学MD安德森癌症中心的John V. Heymach团队发现，按照结构和功能对表皮生长因子受体(EGFR)突变进行分类，可预测EGFR突变型NSCLC的药物反应，为患者匹配合适的靶向药物提供了一个更精准的框架。相关研究结果于2021年9月15日发表在Nature期刊上，题为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。　　通常，EGFR突变发生在18-21号外显子，是NSCLC的已知驱动突变。靶向治疗被批准用于"经典"突变和少数其他突变的患者。然而，对于其他EGFR突变尚未发现有效的治疗方法，而且非典型EGFR突变的频率和对药物敏感性的影响尚不清楚。　　针对这一问题，Heymach团队分析了来自五个不同据库的11619名EGFR突变NSCLC患者的突变情况，其中，67.1%的患者有经典的EGFR突变，30.8%有非典型的EGFR突变，2.2%两者都有。同时分析这些患者的治疗失败的时间(time to treatment failure, TTF)，发现无论使用何中类型的TKI，非典型突变患者的TTF明显短于经典突变患者。　　(图注：非典型 EGFR 突变的患者与经典EGFR突变患者相比具有较短的TTF)　　随后，研究人员创建了76 个具有EGFR 突变的细胞系，对比 18 种EGFR 抑制剂对其进行筛选，观察到四个不同的EGFR突变亚群：远离ATP结合口袋的经典类突变、T790M样突变、外显子20环插入突变、 PACC突变。比较发现基于结构-功能的分组比基于外显子的分类更更具预测性。通过计算每个突变的药物敏感性、分类、回归树(CART) 分析，进一步验证了这种基于结构的亚群方法的有效性。　　(图注：EGFR 突变可分为四个亚群)　　此外，研究发现外显子20突变对TKIs的反应是异质的，其中某些突变对 EGFR TKIs 具有泛敏感性，而Ex20ins-L 只对第二代TKI敏感。这表明外显子内的突变是异质的，基于外显子的分类不是指导治疗决策的最佳选择。同时发现，T790M样突变对对第三代 TKIs、 ALK和PKC抑制剂具有较高的选择性 PACC突变对第二代TKI非常敏感 经典类突变对所有类别的TKI都很敏感，特别是第三代。这些结果表明，基于结构-功能的分组能为患者提供更敏感、更精准的治疗方案。　　a：基于结构-功能分组时，使用afatinib治疗PACC突变相较于其他亚群具有更持久的药效 　　b：基于结构的分组方法，afatinib治疗有效的人数基于外显子方法的两倍 　　cd：基于结构-功能分组时，使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于第一、三代具有更好的患者预后　　e：基于结构-功能分组时，使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于非PACC患者具有更好的患者预后　　在这项研究中，研究人员根据EGFR突变对药物敏感性的结构-功能关系将其分成四个亚组，相较于传统的基于外显子的组别更能回顾性地预测患者接受EGFR抑制剂治疗后的结果，可以有效地指导EGFR突变型NSCLC患者的治疗和临床试验选择。

消化系统恶性肿瘤是全球主要的癌症病种，其发病率和死亡率均居前列。部分进展期肿瘤需接受化学治疗、放射治疗、靶向药物治疗或者免疫治疗。肿瘤对治疗的敏感性是决定患者临床结果的关键因素。肿瘤类器官能够较好地保留原始肿瘤的肿瘤干细胞成分、组织结构、功能、基因谱系、病理特征及肿瘤异质性，可用于评价治疗药物的敏感性。消化内镜对消化系统肿瘤取样具有独特的优势，但目前国内尚无关于经内镜消化系统恶性肿瘤组织取样及后续相关类器官培养的共识。2024年5月26日，中华医学会消化病学分会医工交叉协作组组织全国领域内权威专家研究探索，围绕消化系统常见恶性肿瘤（食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等）在内镜适应证与伦理、内镜取样、样本储存与运输和类器官培养等方面内容，形成了内镜取样与类器官培养专家共识，以期规范各医疗机构与类器官培养平台操作。该共识包括内镜取样适应证与伦理、内镜取样、样本存储与运输和类器官培养等4个部分,共15条陈述。完整专家共识：引文：中华医学会消化病学分会医工交叉协作组.中国经内镜消化系统常见恶性肿瘤组织取样及类器官培养专家共识（2024，成都）[J].中华消化内镜杂志, 2024, 41(5): 337-350.Medical&hybull Engineering Collaborative Group, Gastroenterology Branch of Chinese Medical Association. Chinese expert consensus on endoscopic biopsy and organoid culture techniques for gastrointestinal cancers (2024, Chengdu)[J]. Chin J Dig Endosc, 2024, 41(5): 337-350. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20240329-00164.