化学仿制药

p 　　 a href=" http://www.instrument.com.cn/application/industry-S22.html" target=" _self" title=" " style=" text-decoration: underline " span style=" text-decoration: underline color: rgb(255, 0, 0) " strong 生物类似药 /strong /span /a 和 a href=" http://www.instrument.com.cn/application/industry-S22.html" target=" _self" title=" " style=" color: rgb(255, 0, 0) text-decoration: underline " strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 化学仿制药 /span /strong strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " /span /strong /a 虽然都有着共同的目标—治病救人，并且都属于仿制药类别，但是两者显著不同。相比于化学仿制药，生物类似药主要有“两高”的特点：即技术门槛高、投资门槛高。一般认为生物类似药研发通常需要8-10年，比化学药仿制药3-5年要长很多。世界最大的仿制药公司之一、著名跨国药企诺华旗下的山德士认为一种典型的化学仿制药的仿制成本为2-3百万美元，而对于生物类似药而言，这一数字则高达0.75-2.5亿美元，两者相差约百倍。尽管上述研发所需的时间和金钱成本在不同的报道会有所不同，但是没有争议的是：生物类似药比化学仿制药所需时间更长，投资成本更高。上述的不同，是由于两类药的诸多不同造成的，本文就力图探讨两者的不同之处。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201603/insimg/106df8b5-087e-493f-982e-ecc41e8fa670.jpg" title=" 表1.gif" / /p p 　　要想了解生物类似药和化学仿制药的差异，首先需要弄清楚原研生物药和化学药的差别，表1就系统总结了两者的差别。表2则总结了生物类似药和化学仿制药的主要区别。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201603/insimg/bc7304a3-e869-443d-b721-9ebeaad53e71.jpg" title=" 表2.gif" / /p p 　　小分子化学药通常是化学合成的，而大分子生物药则通常是生物合成的。两者在源头的不同就直接导致两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。和合成的小分子化学药相比，生物药在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗体药分子量高达15万道尔顿，而化学药通常不到1000道尔顿。有的报道将小分子化学药的大小比作一辆自行车，而生物药的个头则相当于一架飞机，其实两者的区别不仅仅是分子大小的差别，更重要的是生物药的分子结构要远比化学药复杂，比如蛋白类药有一级结构(氨基酸序列)和二级结构(如α螺旋、b折叠等)以及更复杂的三级结构。有些生物药，蛋白分子间三级结构的稳定结合还会形成四级结构。更为复杂的是，在生物合成后这些生物药的结构通常会有翻译后修饰(即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而这些修饰，不同批次的生物药也会不尽相同。而这些变化对于生物药的生物活性可能是很关键的。尽管生物药和化学药的不同点很多，但是笔者认为最核心和最重要的区别有两点：对于生物药而言, 必需同时至少具备两个条件： 生物体合成和大分子。有些小分子化学药也可以采用生物合成方法 而现在的多肽合成技术可以化学合成高达超过100个氨基酸，分子量可以上万道尔顿，但是即使是这么大的多肽(或者说是小蛋白)也算不上生物药。 /p p 　　由于生物药更大的分子量和复杂的结构，生物药的表征面临很大的挑战。尽管随着现代科技的进步，分析表征生物药的技术手段越来越先进，但是由于上述的特点，即使全世界可能有的最先进的仪器设备全用上，也不可能将生物药的结构等特性完全表征清楚。这些特点也注定生物类似药不可能完全和原研药一模一样，即使是同一家公司生产的同一种生物药，不同批次也会有差异，即使是同一批次，在储存、流通的过程中，生物药(尤其是蛋白类药物)的结构和活性也不可避免的会有所变化。对于生物类似药生产商而言，由于知识产权保护等多种原因，原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚，这就更导致生物类似药与原研药不会一样。另外，对于生物药而言，其生产及流通过程更加复杂，要求也更高，有许多步骤，细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大的影响。正由于上述种种原因，虽然化学仿制药的英文是generic drug，但是生物类似药并非是biogeneric，而是biosimilar，因为生物类似药只可能与原研药“相似”(similar)，绝无可能一样。 /p p 　　然而对于传统的小分子化学药而言，一般都有非常确定而且稳定的化学结构，现有的分析方法(比如红外、核磁共振、X-射线衍射、质谱等)足以将其化学结构完全搞清楚。所以，总的来说生物药的生产对于其生产条件的要求远比化学药苛刻，当然生产成本也更高，而且生物药的临床前和临床阶段的研发成本也更高，因为监管机构(尤其是在欧美)要求生物类似药生产商提供足够的临床数据充分证明生物类似药和原研药有一样的临床疗效，这也导致生物类似药在获批上市前的仿制成本往往是化学药的上百倍。也正是由于生物类似药高昂的仿制成本和生产成本，一般生物类似药和原研药相比，只能降价10-30%，而化学仿制药则可高达80%甚至更高的比例(这一点对于印度制造的化学仿制药尤其如此)，所以化学原研药一旦专利过期，就会受到仿制药的猛烈冲击，销售额会大幅度下降，而化学仿制药也会很快抢占市场(这一点，此前的药王立普妥Lipitor就是明证)，而生物原研药则在专利过期后，其销量受仿制药的影响较小。生物药和化学药的另外一个重要区别是它们的免疫原性，几乎所有的治疗性蛋白都会在人体内产生抗体。它们会通过中和内源性因子而降低活力甚至诱发严重的副作用。 /p p 　　生物类似药和化学仿制药另外一个区别还反映在上市后的监管上，化学仿制药由于和原研药结构相同，且结构简单，欧美监管机构允许药剂师可以自主用化学仿制药替换原研药(即：自动替换政策, 或可替换， interchangeability)，无需通知开处方的医生。而对于生物类似药，在欧盟，法规明确要求不允许自动替换。就目前美国FDA已经正式发布的有关生物类似药的指南来看，biosimilar又可以分为两类： 1)和原研生物药高度相似的普通biosimilar 2) interchangeable biosimilar。 /p p 　　可以自动替换的生物类似药比普通生物类似药要求更为严格，迄今为止FDA才批准了一个生物类似药，且不允许自动替换，笔者预计至少在未来的3-5年很难有可自动替换的生物类似药在美国获批上市。 /p p 　　对于自动替换政策笔者认为有必要多说几句：interchangeable其实如果翻译成自动替换就会造成歧义，其实interchangeable并不是自动化系统真的“自动”替换的，而是根据美国的法规，药店或医院的药剂师可以根据自己的知识和经验来判断处方药是否可以替换。以上述美国生物类似药的独苗(即2015年3月批准的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz))为例，如果一个美国医生开的处方是安进的Neupogen，药剂师就不能自作主张用Zarxio来替换，因为Zarxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，药剂师则可以不用知会开处方的医生就可以用Zarxio来替换Neupogen。如上所属，迄今为止FDA尚未批准任何一种interchangeable biosimilar。由于生物药的高度复杂性，生物类似药能做到和原研药高度类似已经很不容易，如果要做到和原研药一样的可替换的生物类似药难度不是一般的大，达到什么样的标准才算interchangeable biosimilar，目前FDA尚未出台明确的指南，相信出台这样的指南也不是一件容易的事。 /p p 　　因此，相较于化学药，更加复杂并且通常也更加昂贵的生物药进入市场也面临更大的挑战，尤其是对于低收入水平的发展中国家而言。目前在中国，本土生物药(绝大多数是所谓的第一波生物类似药，如干扰素、生长因子等)在总的药物市场所占比例较小，而在欧美，获批的创新生物药数量近几年基本占获批新药总量的三成左右(在美国，如果算上FDA下属CBER批的生物药，这个比例更高一些)，由于生物药价格一般更高，生物药的市场份额在全球不断快速上升。就全球而言，目前生物类似药还基本处于起步阶段，生物类似药目前所占市场份额可以说还微不足道，但是，业界普遍认为，未来10-15年是生物类似药的黄金发展期，据医药领域世界顶级咨询公司IMS Health预测，至2020年，生物类似药的年销售额有望达到250亿美元，约占生物药市场份额的10%。因此，面对如此大的蛋糕，我国做为仿制药大国，面对如此良机，我国药企有条件的自然要上马生物类似药，没有条件的想方设法也要上，所以现在我国在研生物类似药数量(主要是临床前阶段)已经超过美国，成为全球第一(据汤森路透数据)，这么多生物类似药如果只靠中国市场，显然消化不了，以后进军欧美国际市场相信会是中国本土一些有实力药企的必然选择。但是，欧美尤其是全球药品第一大市场美国对生物类似药的监管非常严格，所以中国药企都知难而退，尤其对于难度最大含金量也最高的单克隆抗体的生物类似药，迄今没有一个来自中国的单抗生物类似药在美国开始临床试验，整个大中华地区也只有台湾的喜康(JHL)拿下欧洲，率先在欧洲开始临床试验自己的rituximab生物类似药(即利妥昔单抗)JHL1101。 /p p br/ /p

p 　　是强化研发还是提高仿制水平?是专心国内市场还是开拓国际市场?摆在中国制药企业面前的，不仅是未来巨大的市场潜力，还有如何创新的困惑。 /p p 　　今年春节后的第一个国务院常务会议上，推动医药产业创新升级成为重点内容。会议确定的四项推动措施中，第一条就是瞄准群众急需，加强 a href=" http://www.instrument.com.cn/application/industry-S22.html" target=" _self" title=" " style=" color: rgb(255, 0, 0) text-decoration: underline " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 原研药 /strong /span /a 、首仿药、中药、新型制剂、高端医疗器械等研发创新，加快肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病等多发病和罕见病重大药物产业化。支持已获得专利的国产原研药和品牌仿制药开展国际注册认证。 /p p 　　“中国的医药产业应该进入创新发展的阶段。”国家食品药品监督管理总局新闻宣传司副司长申敬旺表示，从去年以来，国家陆续出台了一些重大部署和决策，为医药产业的创新提供了很好的机遇。 /p p 　　 strong 2%与8%的差距 /strong /p p 　　就在最近召开的首届“中国制造”药物创新传播论坛上，多个政府部门的官员和企业坐在了一起，“创新”成为他们讨论的焦点。 /p p 　　“什么样的机制能够更有利于创新?”论坛上，国家药典委秘书长张伟这样提问。 /p p 　　在他看来，中国医药行业的发展已经走过了实现自给的阶段，现在除了要向国内市场提供充足的药品，还要做好药，还要把中国的好药输出去。 /p p 　　现在中国的药品生产以仿制为主，未来有没有可能以创新制药为主? /p p 　　在中国药品生产行业，一个颇为尴尬的现实是，绝大多数的化学药品都是仿制的，尽管有着上万亿元的药品消费市场，但主导这个市场的，并没有多少中国自己的创新型药品。 /p p 　　国家工信部消费工业品司副司长吴海东表示，我国95%的化学药品都是仿制药，而且水平参差不齐。 /p p 　　上海复星医药产业发展有限公司总裁吴以芳拿出的数据显示，从2010年到2014年，全球每年上市的创新药物数量平均为42个，创新药物研发周期平均为13.5年，平均投入为8亿多美元。目前依然是全球跨国药品生产企业引领着药品的创新研发。 /p p 　　“这些创新型研发公司，研发投入最高达到销售收入的20%以上，最低的也有12%，药物研发是高投入、创新驱动、高价值。”吴以芳说，这些跨国公司实现销售和利润的主要产品，基本上都是创新药物。创新带来巨大价值。 /p p 　　2015年全球销售额最高的10个药物，全部由跨国药品生产企业研发，没有一个属于中国。近5年全球排名前10的跨国药品生产企业年报印证了上述观点。就在去年，安进、礼来、阿斯利康的研发投入占销售收入比例都超过20%。 /p p 　　但在中国药品生产企业，这个数字只有2%。也就是说，中国药品生产企业平均研发投入占销售收入的比例只有2%。中国医药保健品进出口商会副会长许铭表示，国际上，这个比例平均为8%。 /p p 　　一位不愿透露姓名的专家告诉记者，药品行业创新年年都在讲，但要实现真正创新，需要落实到企业的行动中。除了少数企业，大多数国内药企不愿意拿出更多的资金用于创新研发。 /p p 　　江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理沈灵佳告诉记者，中国制药行业的特点就是规模大，国内有几千家企业，比发达国家多很多。但在创新上投入不足，很多企业的研发投入都不到2%，甚至更少，有的几乎没有研发投入。这样带来的结果就是，没有投入，就做不成事，创新能力很难得到提高。 /p p 　　 strong 企业战略：以仿制为主 /strong /p p 　　在很多企业看来，在药物研发上加大投入是一件风险极大的事情，从研发到新的化合物出现，不仅周期长，而且失败概率大，企业投入很有可能打水漂。 /p p 　　天士力控股集团有限公司生产制造事业群CEO叶正良讲了一个故事。1997年，科技部曾推出一个计划，试图通过若干年时间实现10个品种的药品进入西方发达国家。“当时很多企业都不敢做”。 /p p 　　叶正良说，当时的天士力还不是一家大企业，但胆子比较大，就开始做这个事情。现在天士力有6个药物以处方药的形式进入8个国家。 /p p 　　天士力的主打产品是复方丹参滴丸，这是一个中成药。但这个药目前已经在美国等9个国家、120个临床中心开始三期临床。如果三期临床的数据很好，那意味着距离在相应国家上市仅剩最后一步。 /p p 　　叶正良表示，中药国际化带动了中药技术和中药装备的创新。为了适应美国、欧盟药品监管部门的要求，复方丹参滴丸被做成了微滴丸胶囊新剂型。1月6日，该产品拿到欧盟丹参胶囊的新药批件。 /p p 　　但对更多国内药企来说，这样的创新似乎还很遥远。国家食品药品监督管理总局的一位官员告诉记者，最根本的鼓励创新的制度就是专利制度，这个制度以赋予企业市场垄断的方式鼓励创新。但也有人提出，没有仿制就没有创新。表面上看仿制和创新是矛盾的，其实是相互促进的。 /p p 　　这位官员认为，创新才有活力，创新才有发展动力，创新才有发展的持续，而这种持续需要通过仿制来推动。 /p p 　　这样的观点也许适应了我国医药产业的发展阶段。在采访中，不少以研发投入大著称的药企都表示，远期的企业目标肯定是以创新为主，但在现阶段，还需要以仿制为主。 /p p 　　吴以芳提供的数据显示，“十二五”期间，复星医药研发投入在销售的占比，每年的复合增长率都超过20%，研发投入不断上升。 /p p 　　“目前来讲，仿制仍然是我们的基本生存(模式)。”吴以芳说，突破必须通过创新，但如果不做仿制药可能活不下去，所以仿制药还是要做。 /p p 　　吴以芳设想的发展分三个阶段，近期阶段企业在仿制的基础上把创新能力打造出来培养出来，中期将仿创并举，远期则是完全创新。“10到15年后，复星医药的大部分利润会也许来自创新”。 /p p 　　沈灵佳告诉记者，江苏恒瑞医药这几年坚持把销售额的8%到10%投入到研发中。即便如此，该公司还是希望以仿制药为基础，以创新和国际化这两个战略来驱动，成为具有国际影响力的跨国公司。 /p p 　　“我们说放弃仿制是不可能的，仿创结合还是以仿制药为基础，我们逐步向创新转变。”沈灵佳说，计划通过5~10年，在企业比较强的领域实现跟国际的接轨，最终实现专利药在海外的上市。 /p p 　　在药品生产行业内，从仿制药入手，通过仿制药占领国际市场，在资本充足、市场运作能力增强的前提下，逐渐实现向创新的过渡，是一个较为稳妥的路径。 /p p 　　许铭表示，目前中国只有40多个仿制药进入到欧美日市场，而邻国印度早就突破了100个。 /p p 　　 strong 市场回报是创新的原动力 /strong /p p 　　最近，许铭在商务部举办的外贸形势工作会上提出，中国外贸发展，一定要创新驱动，不转型也得转型，中高速要向中高端迈进。 /p p 　　“上世纪30年代奥地利提出技术创新产业升级理论。”许铭说，这个理论认为产业的发展一定要靠创新，通过大量的实践来开展高端学习是发展中国家提高国际竞争力的唯一途径，也就是创新驱动。 /p p 　　在他看来，医药行业正处在这样一个转型阶段。“到底什么是创新?做一些高大上的才叫创新还是在应用基础上开发才叫创新?创新一定是多层次的。”许铭说，中国产品现在面临一个严峻挑战，就是高端产品竞争不过欧美企业，低端产品越来越难与发展中国家竞争。到底如何确定创新的正确方向? /p p 　　在许铭看来，创新的目的是实现产品和技术开发的市场回报，这才是引领创新真正的原动力。如果没有市场回报，创新是无效创新。 /p p 　　许铭提供的数据显示，2015年全球医药市场规模(不含医疗器械)约为10688亿美元，今后5年全球医药销售将保持4%~7%的增长。目前中国的医药企业正在转型，从大宗的低附加值产品开始向特色原料、专利制药、生物类制药迈进。 /p p 　　一个巨大的市场摆在制药业面前，而要实现这个市场的增长，创新无法回避。工信部消费工业品司副司长吴海东告诉中国青年报记者，医药行业第一个国家级专项规划正在征求社会意见，这个规划由工信部、发改委、卫计委、食药监总局、商务部共同编制。 /p p 　　数据显示，在2015年经济压力持续加大的背景下，医药工业主要经济技术指标在全部工业各门类里面都是数一数二的，比如说医药工业增加值增速9.8%，高于全部工业整体水平3.7个百分点。主营业务收入增幅是9%，而全部工业主营收入只有1.2%。 /p p 　　吴海东表示，未来医药行业要在自主创新上下足功夫，“十三五”期间要增强创新能力，一要增加投入，二要提高效率，积极推进我国从跟踪仿制到自主创新的战略转变。 /p p 　　在这个医药行业的专项规划中，有8个重点任务，第一个就是增强自主创新能力。一是推动产品创新，加大原创药物的研发，实现药品研发由仿制向创制升级，以满足我国临床重大疾病防控需求 二是搭建平台，建设药品医疗器械创新中心，围绕行业发展关键共性技术，开展攻关，突破产业化技术瓶颈，促进创新成果的转化。三是支持中小创新性企业发展，搭建创新创业服务平台，实施医药产业创投计划，支持一批从事新药创新的小企业发展，使其成为我国医药创新的重要源头。 /p p 　　在去年12月3日，全国政协召开了一次双周座谈会，很多委员建议加快仿制药评价，实现仿制药企业由依靠价格生存，向靠质量生存转变。 /p p 　　这样的想法已经得到一些企业的认可。 /p p 　　“通常我们说企业是做大做强，但是我倒过来了，是做强做大。做大可能是短时的，做强是一个持续发展、持续壮大的过程，有强才有大。”沈灵佳说，我国医药行业跟国际先进水平的差距还很大，发展的路径是什么?先要做强，做强的路径就是增强核心竞争力，这要通过创新体现。 /p p 　　一些企业已经开始创新的尝试。绿叶制药研发中心总监田京伟说，去年9月，美国FDA同意该公司的注射用利培酮缓释微球进入NDA(完成临床试验后向美国FDA进行的新药上市许可申请)阶段，这意味着，这个产品将有望成为中国首个在美国上市的创新药。 /p p 　　同样是在去年9月，恒瑞医药将具有自主知识产权的SHR-1210国外权益出售给美国Incyte公司，这是中国企业第一次向美国市场转让创新型的生物药产品。 /p p 　　在一些制药企业看来，影响创新的障碍依然存在，比如国家药政制度尚未与国际接轨、创新药还无法进入医保，等等。沈灵佳认为，创新药应该进入医保，否则企业的投入难有回报，企业积极性受影响，在后续投入上会打折扣。在医保准入支付比例上，对首仿药也要支持，因为国产仿制药的出现有利于打破垄断和竞争不充足的局面。 /p p br/ /p

仿制是制药产业中被允许的普遍做法。获得专利的药品被称为“原研药”，当专利到期后，其他药企可使用药物的化学合成物专利，自行开发配方工艺并合法生产仿制药。医学界的共识是，仿制药在剂型、规格、给药途径、质量以及药效和适应症方面，都应与原研药等同。蓝色小药丸的价格依然坚挺。过去一年虽然是万艾可专利到期的第一年，但中国消费者并没有看到预期中的降价，100毫克一片装，售价还是128元。治疗男性性功能勃起障碍（ED）、俗称“伟哥”的万艾可，由美国辉瑞公司研发，在华专利于2014年7月1日到期。此前医药界普遍认为，到期后它会降价，十余家中国药企也向药监部门申请仿制万艾可。中国的化学药品市场多以仿制药为主，国内医药市场八成以上为仿制药。目前原料药和制剂生产企业约4800家，这些制药企业拥有化药品种批准文号10.5万个，绝大部分为仿制药，仿制药市场规模约为5000亿元。仿制药本以低价战略本可能在市场上大有斩获，却屡屡败于专利到期后的原研药，原因何在？中国制药界存在的一种公开的秘密：几十家甚至上百家药厂仿制、生产同一种药，药效却参差不齐。中国食品药品检定研究院（下称中检院）国际合作高级顾问金少鸿介绍，在治疗的关键时刻，不少医生倾向使用原研药，因为国产仿制药的质量与原研药存在差异。虽认为不能将所有仿制药药企一棍子打死，但齐鲁制药集团药物研究院院长张明会、绿叶制药集团法规与注册部总监由春娜在接受《财经》记者采访时也分别承认，国内部分仿制药存在研究不透彻、质量控制不严格以致药效不足的情况。有效成分能成功地按时在人体内释放，才是药品发挥药效的关键。一粒药，在经过患者的消化系统时，需在适当时间崩解、溶化，释放出有效成分，被胃肠道吸收。这个过程很有讲究：如果过速，可能导致有效成分吸收太快，血清浓度峰值过高，带来副作用，且药效不够持久；如果欠速，有效成分就可能来不及完全溶出就被排出，药效则发挥不出。这个过程就要依靠药品使用的辅料与制作工艺，这是药企研发极为核心的资产。另外，药品的辅料更扮演着关键性角色。辅料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非单一成分，这意味着很难使用简单的含量指标检测它。因此，同一名称辅料，如果由不同企业生产，产品差别可能很大。有一些辅料品种，如出现一种或几种特定杂质，其在使用环境下就会产生不确定的药理作用，从而带来安全隐患。但中国对辅料的监管尚不严格。2006年出台的《药用辅料生产质量管理规范》中，没有实行强制认证。仿制药药效攸关全体国民的生命健康。自2015年7月以来，一场大刀阔斧的变革在中国药品行业风声雷动。然而，诸种弊端能否随药品市场的大洗牌得到清算与整顿，中国仿制药的药效问题能否迎刃而解，仍是一个巨大问号。