表观遗传学

“表观遗传”使获得性遗传再次引起科学家的兴奋，短短数年，它已成为生命科学界最热门领域之一。以DNA为载体的中心法则仍是传递遗传信息的主要方式；而表观遗传可作为它重要的有益补充，而非你死我活的针锋相对。孩子维特式的多愁善感，可能缠绕他今后的一生；瘾君子吸毒之后生出的婴儿，长大后也有步父母后尘的可能；甚至不经意的一些习惯，都会影响后代……这听起来有些可怕。不过，经典遗传学家斩钉截铁的“不”字会给你些许安慰。传统知识告诉我们，后天的行为方式不会在短时间内遗传，需要漫长世代的自我选择；而所谓的“获得性遗传”，更是一度被当做反例“批判”。进化论泰斗达尔文曾经希望他的物种演化理论能让即使十岁的孩子也看得懂，然而大自然不会给人类这样的机会。人类发现，自身获得的知识越多，越不得不感叹生命的精妙和复杂。花相似 人不同7岁的奥利维亚和伊莎贝拉来自英国，她们是一对同卵双胞胎，拥有近乎完全一致的遗传信息。不过，两个女孩的命运却迥然相异。2005年6月，1岁的奥利维亚忽然高烧不退。血液化验的结果让大家大吃一惊：奥利维亚患上了急性白血病。因为是同卵双胞胎，医生连忙对伊莎贝拉也进行了检查，结果让人松了一口气：一切正常。在医生们的帮助下，小奥利维亚最终恢复健康，但医学专家们却遇到了一个困惑多年的难题：既然是同卵双胞胎，为何奥利维亚不断生病，而伊莎贝拉却非常健康呢？随着研究越来越深入，困扰医生的答案也将渐渐浮出水面。这些经典遗传学无法解释的现象，表观遗传学有望部分揭示。2009年，西班牙和美国的科学家在全基因组水平分析了一对同卵双胞胎的基因组：他们一方正常，一方患有红斑狼疮。研究人员发现，虽为同卵双胞胎，但双方个体对遗传信息的“表观修饰”存在大量差异――DNA甲基化水平不同。事实上，很多例子证明了“表观修饰”的存在。同样是2009年，来自拉什大学医学中心和塔夫茨大学医学院的科学家对一些小鼠的遗传基因进行人为突变，使其智力出现缺陷。当这些小鼠被置于丰富环境中进行刺激、并频繁与各物体接触两周后，它们原有的记忆力缺陷得到了恢复。数月后，小鼠们受孕。虽然它们的后代也出现了和母亲同样的基因缺陷，但没有接触复杂丰富的环境并受刺激的新生小鼠丝毫没有记忆力缺陷的迹象。在这篇发表在《神经科学》的文章中，拉里・费格博士谈到，发生在小鼠身上、把对环境的感应遗传下去的现象，在理论上被称为“表观遗传学”。“表观遗传学是指在基因组序列不变的情况下，可以决定基因表达与否、并可稳定遗传下去的调控密码。” 清华大学医学院表观遗传学与癌症研究所教授孙方霖曾如此介绍。也就是说，人类不仅有作为遗传物质的基因组信息，还有一套管理、调控、修饰基因组的密码指令系统。不同的个体，指令系统也不同。另外，这套密码指令还能在特定环境下发生改变。更神奇的是，改变后的指令很可能会遗传下去。然而，这套系统是如何发生改变并遗传，在相当长一段时间内并不为人知。

自然杀伤细胞是免疫系统中的即时杀手，能够即时杀灭外来侵入物和癌细胞。尽管科学家就如何利用这些细胞的潜在能力所开展研究已经有三十多年，但对这些自然杀伤细胞是如何从非免疫细胞转化而来的这个问题几乎没有取得任何进展。目前，研究者发现了一种酶，能够利用一种外遗传途径（一种能够修改细胞中DNA的读取方式，而不改变其基因蓝图）来促进自然杀伤细胞的生长及其功能的形成。自然杀伤细胞可能有助于癌症的免疫治疗。这些免疫系统卫士时刻都在履行其警戒的职责，因此，人们认为它们能够消除那些偶遇的且经常躲过化疗的肿瘤细胞。目前，正在进行的二十几项旨在提高自然杀伤细胞应对癌症的能力的临床试验正在进行中。然而，正在开发的这类药物当中，没有一种采用外遗传途径。根据今天发表在美国国家科学院院刊的一份研究报告，这种情况也许是个错误。来自洛杉矶的南加州大学-诺里斯综合癌症中心的一个由陈思毅（Si-Yi Chen）带领的团队的研究表明，酶MYSM1（代表 Myb-like, SWIRM 和 MPN 结构域蛋白 1）控制了自然杀伤细胞通过表观遗传变异达到成熟的最后步骤。他们认为，这种酶水平的提高将有助于通过增加成熟自然杀伤细胞的数量来与癌细胞作斗争。来自北得克萨斯大学健康科学中心的癌症免疫学家普鲁诺罗尔·马修（Porunelloor Mathew）说：“这对我们理解自然杀伤细胞的发育非常重要”。他本人并未参加这项研究。一种使肿瘤细胞自毁的新型癌症治疗方法一种新型化疗药物将其目标指向癌细胞的组织结构，可导致所有类型的恶性肿瘤自我毁灭。澳大利亚新南威尔士大学的研究人员开发了一种万灵抗癌新药。这种药名为TR100，该药的原理是摧毁构成癌细胞结构的蛋白质而不会对健康细胞造成任何损害。研究人员在实验室中对老鼠进行了试验，研究结果发表在本月的“癌症研究”期刊上。就像一栋建筑物，细胞要保持其形状就必须有一定的支撑结构。两种分别称为肌动蛋白和肌球蛋白的蛋白质为癌细胞提供结构支持；它们就像一些较长的结实且互锁的线缆。健康的人体肌肉细胞，包括构成心脏的细胞也利用肌动蛋白和肌球蛋白。由于这个原因，多数研究人员已经放弃了将肌动蛋白和肌球蛋白作为化疗的目标，针对这些蛋白质的药物的开发在过去的25年中几乎停滞不前。然而，国际肌球蛋白专家Dr. 彼得﹒冈宁（Peter Gunning）始终在不断推进这项研究，而目前，他的研究已取得一些成果。他和其他研究人员已经能够分离两种特定类型的肌球蛋白，称为原肌球蛋白。只有癌细胞需要利用这些蛋白，而健康的肌肉细胞并不需要它们。他与本论文的首席作者贾斯汀·史丹（Justine Stehn）共同开发了TR100这种药物。程序性细胞死亡：致使肿瘤发生内爆“我们已经对癌细胞的内部构架或结构的核心组件进行了跟踪，”一位来自新南威尔士大学医疗科学系，肿瘤学研究室的研究人员史丹（Stehn），在一次健康热线的专访中说道，“当细胞察觉到其构架出现重大错误时，它将会出现程序性细胞死亡的情况。”程序性细胞死亡是一种遗传性定时炸弹，潜伏在每个人体细胞中。如果细胞被损坏、被感染或运转失常，人体能够对它发出自毁信号。“它就像我们看到的大楼坍塌那样”，史丹（Stehn）说，“如果一个大楼的结构和支架被移除，它就会自己坍塌。”程序性死亡导致细胞自身分裂成为小块的碎片，这些碎片能够被其它细胞所吸收、回收并重新利用。

第一章　绪论1.1 分子遗传学的含义1.不能把分子遗传学单纯地理解成中心法则的演绎 *分子遗传学≠中心法则传统：分子遗传学=中心法则实际：分子遗传学≠中心法则，他首先是遗传学，其坚实的理论基础仍然是摩尔根的《基因论》中心法则只是对基因，性状及突变在核酸分子水平上的解释。从中心法则到性状的形成仍然是一个复杂的甚至未知的遗传，变异与发育的生物学过程。分子遗传学不仅盯住DNA/RNA，蛋白质，更要研究活细胞内与遗传便宜有关的一切分子事件。 分子遗传学≠核酸+蛋白质分子遗传学研究的对象是分子水平上的生物学过程-遗传与变异的过程。它研究的是动态的生物学过程，而不是脱离生物体，在试管里孤立地研究生物大分子的结构与功能。1992年，Nature 的主编J.Maddox 曾著文 Is molecular biology yet a science？指出："现在有那么一些叫分子生物学家的人， 他们的文章无视全部的动物，植物，也很少言及他们的生理学。实验的大部分资料来自所谓的\'凝胶\'---""分子生物学在很大程度上变成定性的科学。---如果事情只是简单的说明某个基因版本与某种遗传病相关，那么，分离这种片段（如电泳），然后测序足以。"但是"以往的巨大成就表明，生命过程是由严格控制下进行的一些有序事件组成"他说："在人们长期为细胞生物学现象寻找定性的解释中，他们将会相信细胞只不过是一个充满了分子开关的袋子，他们作为分子传动器或开或关而出现在预定的事件序列中。要真正在分子水平上了解遗传变异的本质，仅仅研究核酸或蛋白质的生物化学是不够的。分子遗传学所研究的应该是细胞中动态的遗传变异过程，以及与其相关的分子事件。所以不止是中心法则，核酸，蛋白质。 2.分子遗传学不是核酸及其产物（蛋白质）的生物化学分子遗传学是分子生物学的一个分支， 或理解为狭义的分子生物学。他依照物理，化学的原理来解释遗传现象，并在分子水平上研究遗传机制及遗传物质对代谢过程的调控。因此，分子遗传学是在生命信息大分子的结构，功能及相互关系的基础上研究遗传与变异的科学。 3.传统的遗传学"主要研究遗传单元在各世代的分布情况"，分子遗传学则着重研究遗传信息大分子在生命系统中的储存，复制，表达及调控过程。研究范畴如下： DNA RNA Protein 现象信息源 信息模板 工作分子 生长、分化、发育、代谢 1.2 分子遗传学的产生1.物理学的渗透1945年奥地利物理学家量子力学的创始人之一薛定谔（ERWIN SCHRMODINGER）的《生命是什么》一书出版。倡导用物理学的思想和方法探讨生命的秘密。引入热力学第二定律，熵概念等。他认为有机体在不断地增加他的熵并趋向最大值的熵的危险状态，那就是死亡。要摆脱死亡而正常生长发育，就要从环境中吸取负熵，负熵是一个积极的东西。有机体就是依赖负熵为生的。他认为生命系统中可能还包含迄今未知的"其他的物理学定律"极大地鼓励着很多物理学家转入生物学来研究基因的本性。整个40年代，新的物理学定律并未发现，但信息论，量子论，氢键等概念把生物学推向分子水平。 2.微生物学向遗传学的靠拢1926年摩尔根的《基因论》已经问世，但20世纪30年代，微生物学家采用拉马克的遗传观念，因为他们对微生物的遗传可塑性有很深刻的印象。如在含有致死药物的培养基上，可以很