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霍夫曼一生中有诸多发明创造，但正是阿司匹林和海洛因，让他成为站在天使与魔鬼之间那个颇为无奈而尴尬的人。阿司匹林和海洛因，一个如天使带来福音，一个似魔鬼引发罪恶。就连上帝恐怕也没有想到，两者皆出自同一个科学家之手。而这位科学家更不曾料到，天使与魔鬼都在百年之间风靡全世界。德国化学家菲利克斯•霍夫曼一生中有诸多发明创造，但正是阿司匹林和海洛因，让他成为站在天使与魔鬼之间那个颇为无奈而尴尬的人。已有百余年历史的阿司匹林与青霉素、安定并称“医药史上三大经典药物”，它为人类减少死亡、延长寿命，尤其是为降低心梗死亡率提供了简单、经济而有效的手段。然而，从阿司匹林诞生的那一刻起，围绕它的争论就从未停止过，其中便包括“真正的发明者之争”。1897年的一天，29岁的霍夫曼接到导师通知，让他停止手头对煤焦油的研究，开始专攻“水杨酸”这种药物的改进，制造出更为稳定、副作用更小的解热镇痛药。霍夫曼对水杨酸并不陌生，它也并非什么新发明。事实上，霍夫曼的父亲很早之前就在用水杨酸驱除关节炎带来的疼痛，但它引起的呕吐和胃部不适让人痛不欲生。原因是，尽管水杨酸能镇痛，但它有着几乎无法去除的副作用——损伤胃黏膜，甚至导致胃出血。或许是无法忍受父亲因服药带来的巨大痛苦，霍夫曼接受了这项任务。而他所在的拜耳药厂则希望，霍夫曼能够使水杨酸从一个土方子变成更加可靠的商业化药物。此后，霍夫曼梳理了一系列论文，终于找到了一种方法，生产出稳定而副作用较小的乙酰水杨酸作为替代物。从此，风湿病治疗的历史被改变了。比其他产品研发人员幸运的是，霍夫曼背后有一家强大的公司。拜耳做了其他制药公司不屑于做的两件事情，一是为化学品乙酰水杨酸取了个商标名“阿司匹林”，二是为其生产技术和工艺在很多国家注册了专利权。1899年3月6日，阿司匹林的发明专利申请被通过，商品专利号为36433，这种药物开始在位于德国伍珀塔尔的埃尔伯福特工厂生产。迄今为止，上述关于阿司匹林发明者的说法，都来自于德国化学家奥尔布赖特•施特在一篇关于工业化学的论著中对阿司匹林所作的注脚。短短的几行字，在很长一段时间内被认为是阿司匹林发明过程的解说词，霍夫曼也就成为了人们争相传颂的人物。直到十几年前，人们开始对阿司匹林的发现者提出新的疑问。1999年2月20日，英国《泰晤士报》为纪念阿司匹林发明百年刊登了一篇特别报道。该报道除了照搬阿司匹林的解说词外，还提及另外一位名为亨利希•德莱塞的科学家，说是经过德莱塞和霍夫曼商量后，才以“阿司匹林”（aspirin）为药名。同时，德莱塞在1899年发表的一篇题为《阿司匹林（乙酰水杨酸）的药理学》的文章被重新翻了出来，并由此认定他是阿司匹林的发现者之一。2000年底，英国伦敦一所大学的药物部副主任沃尔特•斯奈德，又为当年在拜耳药厂工作的犹太化学家阿瑟•艾兴格林进行了辩护，指出艾兴格林与霍夫曼同在药剂室工作。艾兴格林1944年被德国纳粹抓进了集中营，他在一封信中首次提到，是他授意霍夫曼合成乙酰水杨酸。斯奈德还提到，霍夫曼活到1946年，但他从来没有就发现阿司匹林一事发表过自己的任何看法。霍夫曼不可能想到，在自己逝世半个世纪后会陷入一场名誉之争。然而，经他之手问世的“海洛因”，则在他生前就已切切实实成为了“魔鬼的杰作”。1897年8月21日，霍夫曼在实验室里合成了一种叫作二乙酰吗啡的物质，止痛效力远高于能让人上瘾的吗啡。老板们喜出望外，当证实一些用于实验的鱼、海马和猫吞下这些药物依然能够活命之后，公司的家属包括孩子也开始试着服用，没毒死人，也没有人上瘾。于是，在合成后不到一年，在没有进行彻底的临床试验的情况下，公司便将它上市销售。拜耳公司的老板们认为发明这一物质是“英雄般”的事迹，因此为其取名为“海洛因（Heroin）”，在德文中意为“英雄”。接下来，便是世界医药历史上最为荒谬的一页。直到上世纪30年代，拜耳公司还在销售高纯度的海洛因。世界各地都对这种药效强劲、用途广泛的药品欢呼雀跃，成千上万的病人争相服用，从婴幼儿、成年人到老人都是海洛因的消费者，它以粉末、混合剂或栓剂的形式被使用。当这种药品上市时，除了大获成功之外，看不出它有任何异常之处。医生们记录的海洛因的副作用是昏沉、晕眩和便秘，没有别的。警告海洛因有上瘾危险的医生只是少数。事实上，海洛因是否上瘾的关键在于当时盛行的服用方式，口服的海洛因经过很长时间才抵达脑部。1910年后，情况发生了改变。饱受鸦片和吗啡滥用之苦的美国在1909年通过了《排斥吸食鸦片法案》，瘾君子开始寻找替代品。与吗啡相比，海洛因的管控更宽松，吸毒者发现，海洛因能否比吗啡的“药效”更强也只是时间问题。海洛因理所当然取代了吗啡，成为被滥用的主力军。后来，柏林的药剂师米歇尔•德•里德尔在其著述中讲了海洛因问世、上市和作为药品最终没落的故事，他描述了一个令人惊讶的时代。事实上，海洛因并非最早出自霍夫曼之手，早在1874年，英国药剂师埃尔德•莱特就首度人工合成了海洛因，但并未引起关注。直到霍夫曼再度独立合成，才开始进入人们的视野，此后的很长一段时间，“世界似乎是颠倒的，大家都很狂热”。
[b]卷积神经网络模型发展及应用转载地址：[/b]http://fcst.ceaj.org/CN/abstract/abstract2521.shtml [img]https://oss-emcsprod-public.modb.pro/image/editor/20220802-9243a15c-bcd6-4a63-921e-932f257a1e05.png[/img][img=,690,212]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2022/08/202208021122351500_3641_5785239_3.png!w690x212.jpg[/img]深度学习是机器学习和人工智能研究的最新趋势，作为一个十余年来快速发展的崭新领域，越来越受到研究者的关注。卷积神经网络（CNN）模型是深度学习模型中最重要的一种经典结构，其性能在近年来深度学习任务上逐步提高。由于可以自动学习样本数据的特征表示，卷积神经网络已经广泛应用于图像分类、目标检测、语义分割以及自然语言处理等领域。[b]首先分析了典型卷积神经网络模型为提高其性能增加网络深度以及宽度的模型结构，分析了采用注意力机制进一步提升模型性能的网络结构，然后归纳分析了目前的特殊模型结构，最后总结并讨论了卷积神经网络在相关领域的应用，并对未来的研究方向进行展望。[/b]卷积神经网络（convolutional neural network，CNN） 在计算机视觉[1- 5]、自然语言处理[6- 7]等领域已被广泛 应用。在卷积神经网络兴起之前，主要依靠人工针对特定的问题设计算法，比如采用 Sobel、LoG（Laplacian of Gaussian）、Canny、Prewitt 等[8- 11]算子进行边 缘 检 测 ，采 用 Harris、DoG（difference of Gaussian）、FAST（features from accelerated segment test）、SIFT （scale invariant feature transform）等[12-15]用于角点等特 征检测，并且采用传统分类器如 K近域、支持向量机、 稀疏分类器等[16- 18]进行分类。特征提取和分类器的 设计是图片分类等任务的关键，对分类结果的好坏 有着最为直接的影响。卷积神经网络可以自动地从 训练样本中学习特征并且分类，解决了人工特征设计 的局限性。神经网络的思想起源于1943年McCulloch 和 Pitts 提出的神经元模型[19]，简称 MCP 神经元模 型。它是利用计算机来模拟人的神经元反应的过 程，具有开创性意义。此模型将神经元反应简化为 三个过程：输入信号线性加权、求和、非线性激活。1958 年到 1969 年为神经网络模型发展的第一阶段， 称为第一代神经网络模型。在 1958 年 Rosenblatt 第 一次在 MCP 模型上增加学习功能并应用于机器学 习，发明了感知器算法[20]，该算法使用 MCP 模型能够 采用梯度下降法从训练样本中自动学习并更新权 值，并能对输入的多维数据进行二分类，其理论与实 践的效果引起了神经网络研究的第一次浪潮。1969 年美国数学家及人工智能先驱 Minsky在其著作中证 明感知器本质上是一种线性模型[21]，只能处理线性分 类问题，最简单的异或问题都无法正确分类，因此神 经网络的研究也陷入了近二十年的停滞。1986 年到 1988 年是神经网络模型发展的第二阶段，称为第二 代神经网络模型。1986 年 Rumelhart 等人提出了误 差反向传播算法（back propagation algorithm，BP）[22]。BP 算法采用 Sigmoid 进行非线性映射，有效解决了 非线性分类和学习的问题，掀起了神经网络第二次 研究高潮。BP 网络是迄今为止最常用的神经网络， 目前大多神经网络模型都是采用 BP网络或者其变化 形式。早期神经网络缺少严格数学理论的支撑，并 且在此后的近十年时间，由于其容易过拟合以及训 练速度慢，并且在 1991 年反向传播算法被指出在后 向传播的过程中存在梯度消失的问题[23]，神经网络再 次慢慢淡出人们的视线。1998 年 LeCun 发明了 LeNet-5，并在 Mnist 数据 集达到 98%以上的识别准确率，形成影响深远的卷积 神经网络结构，但此时神经网络的发展正处于下坡 时期，没有引起足够的重视。从感知机提出到 2006 年以前，此阶段称为浅层 学习，2006 年至今是神经网络的第三阶段，称为深度 学习。深度学习分为快速发展期（2006—2012 年）和 爆发期（2012 年至今），2006 年 Hinton 提出无监督的 “逐层初始化”策略以降低训练难度，并提出具有多 隐层的深度信念网络（deep belief network，DBN）[24]， 从此拉开了深度学习大幕。随着深度学习理论的研究和发展，研究人员提 出了一系列卷积神经网络模型。为了比较不同模型 的质量，收集并整理了文献中模型在分类任务上的 识别率，如图 1所示。由于部分模型并未在 ImageNet 数据集测试识别率，给出了其在 Cifar-100 或 Mnist数 据集上的识别率。其中，Top-1识别率指的是 CNN 模型预测出最大概率的分类为正确类别的概率。Top-5 识别率指的是 CNN 模型预测出最大概率的前 5 个分 类里有正确类别的概率。2012 年，由 Alex Krizhevshy 提出的 AlexNet给卷 积神经网络迎来了历史性的突破。AlexNet 在百万 量级的 ImageNet数据集上对于图像分类的精度大幅 度超过传统方法，一举摘下了视觉领域竞赛 ILSVRC2012的桂冠。自 AlexNet之后，研究者从卷积神经网 络的结构出发进行创新，主要有简单的堆叠结构模 型，比如 ZFNet、VGGNet、MSRNet。堆叠结构模型通 过改进卷积神经的基本单元并将其堆叠以增加网络 的深度提升模型性能，但仅在深度这单一维度提升 模 型 性 能 具 有 瓶 颈 ；后 来 在 NIN（network in network）模型提出使用多个分支进行计算的网中网结 构模型，使宽度和深度都可增加，具有代表性的模型 有 Inception 系列模型等；随着模型深度以及宽度的 增加，网络模型出现参数量过多、过拟合以及难以训 练等诸多问题。ResNet 提出残差结构后，为更深层 网络构建提出解决方案，随即涌现出很多残差结构模 型，比如基于 ResNet 改进后的 ResNeXt、DenseNet、 PolyNet、WideResNet，并且 Inception也引入残差结构 形成了 Inception-ResNet-block，以及基于残差结构并 改进其特征通道数量增加方式的 DPResNet；与之前 在空间维度上提升模型性能的方法相比，注意力机 制模型通过通道注意力和空间注意力机制可以根据 特征通道重要程度进一步提升模型性能，典型的模 型为 SENet、SKNet 以及 CBAM（convolutional block attention module）。传统的卷积神经网络模型性能十分优秀，已经 应用到各个领域，具有举足轻重的地位。由于卷积 神经网络的模型十分丰富，有些模型的结构或用途 比较特殊，在本文中统称为特殊模型，包括具有简单的结构和很少参数量的挤压网络模型 SqueezeNet，采 用无监督学习的生成对抗网络模型（generative adversarial network，GAN），其具有完全相同的两路网络 结构以及权值的孪生神经网络模型 SiameseNet，以 及通过线性运算生成其他冗余特征图的幽灵网络 GhostNet。由于卷积神经网络的一系列突破性研究成果， 并根据不同的任务需求不断改进，使其在目标检测、 语义分割、自然语言处理等不同的任务中均获得了 成功的应用。[b]基于以上认识，本文首先概括性地介绍了卷积 神经网络的发展历史，然后分析了典型的卷积神经 网络模型通过堆叠结构、网中网结构、残差结构以及 注意力机制提升模型性能的方法，并进一步介绍了 特殊的卷积神经网络模型及其结构，最后讨论了卷 积神经网络在目标检测、语义分割以及自然语言处 理领域的典型应用，并对当前深度卷积神经网络存 在的问题以及未来发展方向进行探讨。[img=,690,387]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2022/08/202208021123119824_325_5785239_3.png!w690x387.jpg[/img][/b][img]https://oss-emcsprod-public.modb.pro/image/editor/20220802-51d3c121-d787-4a08-a7a4-a7f9ecb3a33d.png[/img][b]转载文章，如有侵权，请联系我删除[/b]
2012年5月7日，在审查了乏善可陈的疗效数据后，瑞士制药巨头罗氏（Roche）公司已放弃了胆固醇药物dalcetrapib的开发，该药曾是罗氏公司最具前途的候选药物之一。罗氏的失败也为默沙东（Merck & Co）和礼来（Eli Lilly）公司正在开发的类似药物带来了负面的关注，这些药物用于提高机体"好"胆固醇（即高密度脂蛋白胆固醇，HDL-C）水平，防治心血管疾病。今天上午，罗氏宣布，对名为dal-OUTCOMES的重要III期试验进行了中期评估，dalcetrapib在提高HDL-C方面缺乏疗效。该公司曾期望，将dalcetrapib添加到标准护理中能为冠心病患者带来益处。Dal-OUTCOMES试验及所有相关研究项目均已终止。Dalcetrapib研发的受挫，可能会对提高HDL-C药物的前景带来更多的焦虑。分析师预计，默沙东和礼来会受到罗氏药物研发失败的负面影响。在这之前，辉瑞（Pfizer）公司已放弃了在这一领域的一个开发项目，因为一项研究表明，其药物torcetrapib引发了更多患者的死亡。去年，雅培（Abbott）公司在报告了该公司提高HDL-C药物乏善可陈的数据后，也提出了相关的质疑。"我们预计这个消息会引发消极的反应，其他相关公司在该领域的开发项目可能会存在很大的风险，这是继辉瑞torcetrapib之后的第2项失败案例，"法国巴黎银行分析师在一份研究报告中写道，援引路透社。罗氏公司，世界最大的抗癌药供应商，在dalcetrapib项目上投入了巨额资本，为该公司进入心血管药物领域开辟了道路，先前预计该药的销售潜力将达到100亿美元左右。Dalcetrapib项目的失败，也突出了研发新的心血管药物以改善标准他汀类药物治疗所面临的巨大挑战。"除了接受高强度的他汀类药物治疗之外，降低心血管疾病风险的新药研究面临着巨大的挑战。正如我们一贯声明的，dalcetrapib是一个高风险项目。让我们失望的是，该药物未能给研究中的患者提供健康益处，"罗氏公司医疗主管Hal Barron博士声明到。"尽管放弃了dalcetrapib的研发，但公司仍将继续"全身心致力于（fully committed）"心血管领域。"（生物谷bioon.com）编译自：FierceBiotech
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