替米沙坦甲酯

笔者按：位于江苏省张家港市的沙钢堪称中国最大的民营钢铁企业，其产量和规模已经和宝钢，首钢等知名大钢业一样位于中国钢铁企业的前列。 英斯特朗公司目前已经为沙钢的理化中心和研究院提供了超过20台包括电子万能，液压万能，落锤冲击，硬度计等全系列的材料试验设备。 2009年在中国钢铁行业和广大企业面临内忧外患之际， 以沙钢为代表的民营钢铁企业所体现的以质量为核心，以长远发展为思路的经营态度和全球测试领头雁美国英斯特朗公司的所倡导的&ldquo 通过提供高品质的产品、专业的技术支持和世界水平的服务从而使得我们的用户获得拥有产品的最佳体验&rdquo 的使命不谋而合。英斯特朗产品所体现的综合优势已经得到了沙钢人的高度认可，我们也相信会有越来越多的钢铁企业会真正体会到优秀的材料检测设备所带来的价值！ 以下是沙钢研究院院长，著名的钢铁专家Toshihiki Emi教授访谈。 人物背景：Toshihiki Emi教授，曾担任日本JFE钢铁公司董事和日本东北大学教授，在国际钢铁相关领域内，一位声名显赫的人物，多次获得ISIJ，AIST（前ISS-AIME）和瑞典皇家工学院颁发的奖项。 笔者：您能简单介绍一下沙钢钢铁研究院吗？ Emi教授：在中国，绝大多数钢铁企业构建有钢铁研究院，但是这是中国第一次由一家民营钢铁企业开发建立研究院。沙钢钢铁研究院的研发项目主要以服务沙钢集团为主，同时服务其它钢铁企业，包括江苏省境内的民营钢企和国有钢企。 笔者：截至目前，您取得了哪些成功？ Emi教授：研究院还处在成长阶段。我们在三年前开始组建，并且只花了2年时间用于土建、设备配备和人员招聘。所以我们只运营了一年，主要进行了员工培训。然而，我们已经开发了相当多的新材料。 沙钢钢铁研究院已经安装了大量的材料力学性能测试的设备；静态和动态测试机架，硬度计，冲击试验机和测试附件。此视频片段演示了他们材料试验机的大量性能。 笔者：您们已经安装了英斯特朗、Statec, Wilson和Dynatup测试设备作为您们的材料测试设备吗？您们为何作出此选择？ Emi教授：英斯特朗提供的测试设备是非常的集成和易于使用。而且我们特别欣赏他们的售后服务支持。 笔者：您的研究结果是否有一些与最新的测试流程开发有关呢？ Emi教授：我肯定您一定赞同我们研发很多是保密的。但是我可以说一些研发项目是需要有创新应用的测试方法和程序。例如，我们正在研究一种新技术，对现有面积进行力学性能测试，例如裂纹扩展位移测试。 沙钢钢铁研究院有两个既定目标；为沙钢及江苏省钢铁企业研发高级钢材及其冶炼方法；降低污染物排放量和焦炭和铁的消耗量。 笔者：中央政府已经要求钢铁企业降低全国钢铁产量和淘汰旧设备。您对此倡议有何想法？ Emi教授：这是一个非常积极的改变方向。这将帮助我们降低全球变暖趋势和原材料的浪费状况。这是一个正确的行动指南。 笔者：沙钢研究院的一个既定目标是降低能量消耗和二氧化碳排放。您准备为实现这个目标做些什么？ Emi教授：大部分的能量消耗和废气排放都在钢铁工业的上游-烧结。我们降低煤炭的消耗量以减少废气的排放是非常重要的。我们已经在此范围内开展工作。 笔者：中国生产的产品和材料，质量标准和国家标准有差别。目前此状况在钢铁行业被克服了吗？沙钢钢铁研究院在减少能耗和污染物排放方面会起到什么作用？ Emi教授：总的来说，对大多数钢铁企业来说，产品之间的差别仍然比别的工业发达国家来得大。标准化的努力仍在继续-先进的生产和测试设备，改善了的日常维护，提高了的自动控制，和提高了的运营。流程控制和自动化管理是研究院的重要工作，来提高生产车间的标准化水平。 笔者：Emi博士，非常感谢您。

背景介绍缬沙坦是血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、联苯四氮唑结构的沙坦类化合物，用于各类轻中度高血压的治疗，尤其适用于ACE抑制剂不耐受的患者。2018年7月，药品监管部门首次在含有缬沙坦的产品中发现亚硝胺杂质——N二甲基亚硝胺（NDMA）。随后在沙坦类其他药物和雷尼替丁中都检测到各类亚硝胺杂质，例如N-二乙基亚硝胺（NDEA）、N-二异丙基亚硝胺（NDIPA）、N-乙基异丙基亚硝胺（NEIPA）和N-亚硝基二丁胺 (NDBA)。因此，对使用缬沙坦原料药的药品进行了全球召回，导致缬沙坦药品暂时短缺。 图1 N-亚硝胺的分子结构 根据世界卫生组织 (WHO) 的国际癌症研究机构 (IARC)的研究，大多数亚硝胺会对动物和人类具有致癌和遗传毒性。沙坦类药物大多含有四唑环，四唑环的形成需要亚硝酸钠；药物的生产设备、生产用试剂和溶剂（例如普通溶剂DMF中的二甲胺）也可能会带来污染，都有可能形成亚硝胺。欧洲药典 (Ph. Eur.) 委员会将 API 中亚硝胺的临时限值设定为低于 1 ppm，且于2020年底降至30 ppb。 低限值设定就需要使用灵敏度高和选择性好的分析方法。本应用参照美国FDA指南的方法进行优化，通过GC/MS/MS在EI源 MRM模式下痕量检测缬沙坦药品中的5种亚硝胺杂质 (NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA 和 NDBA)，并根据USP要求进行方法学验证。 实验条件GC-MS/MS 方法检测不同的亚硝胺化合物，使用液体直接进样方式。与FDA方法相比，选择了膜厚更薄（0.5µm而不是1µm）的Supelcowax® 柱，符合USP通则中色谱法的规定。色谱条件以及质谱条件见表1-3。 表1 色谱条件色谱柱SUPELCOWAX® 10, 30 m x 0.25 mm I.D., 0.5µm (24284)检测器MS/MS进样口温度250℃柱温箱程序40℃保持0.5min，20℃/min至200℃, 60℃/min 至250℃保持3min载气及流速氦气，1.0mL/min衬管4 mm单径锥衬管带玻璃棉进样量2 µL进样模式脉冲不分流样品稀释剂二氯甲烷样品制备使用切片工具，取药片的四分之一放入15mL离心管，加入5mL二氯甲烷。将样品涡旋1分钟，并置于离心机中以4000 rpm离心2.5min。取二氯甲烷层上清液2mL，用0.45µm PVDF膜过滤。取续滤液0.5mL到2mL样品小瓶中并加盖。标准溶液二氯甲烷作为溶剂，配制得到浓度分别2.5、5.0、10、20、40、80、100ng/mL的5种亚硝胺(NDMA/NDEA/NEIPA/NDIPA/NDBA)校准溶液。 表2 质谱条件调谐自动调谐离子源及采集模式EI源，MRM碰撞气体氮气 @ 1.5mL/min淬灭气体氦气@ 4.0mL/min 溶剂延迟7 min离子源温度230°C四极杆温度150°C电离电压70 eV驻留时间50 ms 表3 MRM 离子对参数列表峰化合物Transition保留时间1N二甲基亚硝胺MRM274→426.952N二甲基亚硝胺MRM174→446.9522N-二乙基亚硝胺MRM 1102→857.533N-二乙基亚硝胺MRM2102→567.5283N-乙基异丙基亚硝胺MRM1116→997.784N-乙基异丙基亚硝胺MRM271→567.7874N-二异丙基亚硝胺MRM1130→427.971N-二异丙基亚硝胺MRM2130→887.9765N-亚硝基二丁胺MRM1158→999.497N-亚硝基二丁胺MRM284→569.494 五种亚硝胺化合物在10分钟内完全分离，且目标峰与溶剂和基质杂质得到了很好的分离（图 2）。由于使用了0.5µm膜厚的色谱柱，与 FDA 方法相比，分离时间更短。图2：40 ng/mL系统适用性溶液色谱图，峰表见表3.实验得出：N-二乙基亚硝胺(NDEA)和N-二异丙基亚硝胺(NDIPA)的多反应监测MRM Transition最低检测限浓度为2.5ppb，如图3所示。图3 NDEA（上图）和 NDIPA（下图）最低检测限谱图 方法适用性经验证的 FDA-OTR 方法要求 40 ng/mL 标准品六次重复进样的 RSD%≤ 5%。 使用我们的方法，连续6次进样 40 ng/mL 的5种亚硝胺杂质，在两种 MRM 下的 RSD%远小于 5，如表4所示。化合物MRM1 RSD%MRM2 RSD% N二甲基亚硝胺1.81.3N-二乙基亚硝胺1.11.1N-乙基异丙基亚硝胺4.21.5N-二异丙基亚硝胺0.92.2N-亚硝基二丁胺4.33.0表4 40ng/mL 亚硝胺标准品连续六次进样的精密度此外，线性校准曲线的相关系数R2应≥ 0.998。本方法中五种亚硝胺杂质的两个 MRM都超过了这一标准（表 5）。杂质MRM 1MRM 2N二甲基亚硝胺0.99940.9995N-二乙基亚硝胺0.99910.9995N-乙基异丙基亚硝胺0.99950.9995N-二异丙基亚硝胺0.99960.9994N-亚硝基二丁胺0.99830.9981表5 两种MRM定量中两种亚硝胺的相关系数 (R2)缬沙坦制剂中亚硝酸胺的检测在药店购买的缬沙坦药品中加入亚硝胺杂质，浓度为10 ppb（NDBA为40 ppb），5种亚硝胺的回收率在94.5%～105.7%之间。（表6）。杂质10ppb回收率NDMA99 %NDEA103.5 %NEIPA94.5 %NDIPA103.9 %NDBA105.7 %表6缬沙坦药品中5种亚硝胺的加标回收率对于缬沙坦药品中5种亚硝胺的检测，OTR 方法的定量限 (LOQ) 范围是 8 – 40 ppb，本实验方法的 LOQ见表 7。 LOQ 是根据每种化合物校准曲线信噪比 (S/N) 为 10 浓度计算得出的，并且通过缬沙坦片剂的标准添加实验进行了验证。 检出限LOD是信噪比 (S/N) 为 3 的浓度计算得到 。杂质FDA方法 LOQ [ppb]本实验方法LOQ [ppb]NDMA133NDEA85NEIPA83NDIPA85NDBA4032表7 OTR和实验方法LOQ结果结论综上，参考FDA 建议方法，使用 SUPELCOWAX® 色谱柱通过 GC-MS/MS在 MRM 模式下可以轻松实现亚硝胺杂质的测定。所有亚硝胺化合物之间以及与溶剂和基质峰的分离良好，满足所有系统适用性要求。 该方法已成功应用于缬沙坦药物中亚硝胺类杂质的分析。 相关产品描述货号链接SUPELCOWAX® 10 气相毛细管柱30 m × 0.25 mm，0.50 μm24284 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/24284 SupraSolv® GC-MS二氯甲烷 1.00668 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/mm/100668 N二甲基亚硝胺NDMA认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液CRM40059 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/crm40059N-二乙基亚硝胺NDEA 认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液40334 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/40334N-亚硝基二丁胺NDBA 分析标准品442685 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/442685 N-乙基异丙基亚硝胺NEIPA EP标准品Y0002262 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002262N-二异丙基亚硝胺NDIPA EP 标准品Y0002263 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002263

因对电化学基础研究的突出贡献，他当选中国科学院院士。心怀科技报国初心，近年来，他带领团队立足学科基础研究，持续在新能源领域斩获面向产业的突破性成果，推动实验室成果与生产转化的连接。　　中国科学院院士、厦门大学教授孙世刚和他的团队一道，在服务区域发展和国家战略中，践行高校科研人的责任与使命。　　“滋… … ”显微镜旋转发出的响声又在召唤。　　透过镜片，再一次，孙世刚来到微观世界，探索能源转换密码。　　观测锂离子传输速度，记录晶体结构演化，复杂多变的微观世界，是孙世刚的“战场”。　　每一块电池中，固体电极与液体电解质碰撞交界，产生出奇妙的能量变化，这被称为“界面”。　　在“界面”不到20纳米的厚度里，藏着有关电池效率和寿命的奥秘。　　过去数十年，长期从事电化学、能源电化学研究的孙世刚及其团队，在这一领域持续攻关，并将科学研究与企业需求相结合，为地方产业发展提供强劲的科研支撑，助力产业发展。孙世刚教授在实验室进行质子交换膜燃料电池工况测试指导。潘万华/摄　　源于初心，怀着科技报国的深厚情怀　　“我心中有一种使命，就是推动国家的生产力发展，推动国家科技和产业崛起”　　与化学结缘，要追溯到40多年前。　　1977年，作为高考恢复后的第一届考生，孙世刚考上厦门大学化学系，并于1982年第一批公派留学前往法国攻读博士学位。　　1986年9月，孙世刚获得巴黎居里大学授予的法国国家博士学位，并留在法国科研中心界面电化学研究所继续博士后研究。　　“一到国外，我就意识到我们国家当时确实落后了很多年，那时我就下定决心，学好后要为国家做事情。”孙世刚说。面对选择，他毅然于1987年回到厦门大学。　　“我心中有一种使命，就是推动国家的生产力发展，推动国家科技和产业崛起。”孙世刚说，“当时的想法很朴素，赶快回国，把所学的知识教给学生，差距不能再拉大了。”　　心有所指，行有所向。回国后，孙世刚专注电化学和表界面研究，取得了一系列突破性成果。他先后主持完成国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、国家“973计划”项目等重要科研项目，是国家自然科学基金委“界面电化学”创新研究群体学术带头人。　　2015年，因在电化学领域的杰出贡献，孙世刚当选中国科学院院士。　　“科研就是一种攻坚，它需要勇气和坚韧。”面对当时国内科研条件与国外的差距，孙世刚迎难而上。设备陈旧落后，他想办法克服；科研经费欠缺，他能省则省。“为自己的祖国搞科研，再苦再累也值得！”他说。　　十多年前的一件往事，足以映射初心。2007年，孙世刚团队在纳米催化剂合成研究中取得重大突破，首次制备出高活性的二十四面体铂纳米晶催化剂。　　被广泛用于燃料电池、石油化工、汽车尾气净化等领域的铂催化剂，因铂金属资源有限,价格昂贵。提高铂纳米材料的催化活性、稳定性，一直是企业亟需。　　孙世刚团队的成果吸引了跨国企业的注意。　　“当时韩国企业派代表跨洋飞到厦门来找我，希望能够在技术上进行合作。”孙世刚表示，“但是这样的技术，我肯定要留在国内！”　　虽然拒绝了合作请求，但大型跨国企业对核心技术的渴求和战略眼光，让孙世刚感慨：我们什么时候也能有这样的企业？　　基础研究是科技创新的源头。把基础研究做扎实了，在国家快速发展中，研究成果必能对接到产业应用的方向。　　近年来，随着中国新能源产业崛起，企业迅速成长。宁德时代、厦门钨业等越来越多的行业龙头找上门来，寻求科研支持和合作。　　孙世刚当年的感慨，如今变成了满怀的信心。他主动肩负起责任，把自己的科学追求融入产业发展需求，带领团队开始与企业进行产学研合作。　　始于2011年1月的“界面电化学”创新群体项目，历时9年，在孙世刚的带领下，项目连续三次获得国家自然科学基金委员会的持续资助。从基础研究到实际应用，这个项目，成为孙世刚探索成果转化的舞台。　　“前两期研究内容主要是界面电化学的基础科学问题，到了第三期以后，我们转变重点，把目标放在解决产业界重要的应用问题，以及对国家战略需求作出贡献上。”孙世刚带领团队，将研究方向聚焦到新能源领域。孙世刚教授在实验室，指导研究生进行锂离子电池在线电化学质谱测试。施晨静/摄　　精于转化，打造面向产业的科研力量　　“我们的研发成果能够帮助企业创新，企业能力提升后产生的需求，也在帮助我们调整科研方向”　　新能源产业，是福建重点布局的战略性新兴产业。　　“十四五”时期，福建计划打造两个以上产值超千亿元的新能源产业集群。厦门作为新崛起的电动之城，此前已将中航锂电、海辰新能源、厦钨新能源等新能源龙头企业揽入怀中。2021年底，宁德时代投资70亿元，厦门时代锂离子电池生产基地项目(一期)开工建设。　　这样的土壤，让孙世刚团队的科学研究成果有了更广阔的用武之地。　　厦门厦钨新能源材料股份有限公司，是厦门本土第一家新能源电池材料上市公司。其母公司厦门钨业从2002年起，陆续建立能源新材料产业生产线，重金投入于先进电池材料的研发，并于2016年分拆出独立的新能源子公司——厦钨新能源。　　“研发新产品，一旦我们在技术开发中遇到了难以解决的理论问题，就需要依托高校进行联合攻关。”厦门钨业股份有限公司技术中心硬质材料研究所所长刘超表示。　　其实早在2012年，孙世刚团队就开始了与厦门钨业的技术合作，签订“新能源材料合作研究计划”，致力于提升锂电池正极材料性能。　　锂电池正极材料，是直接影响锂离子电池的性能、决定电池成本的关键因素。　　为了让手机待机时间更长，业内普遍做法是提高充电电压，以提高手机电池中钴酸锂材料的能量密度。但充电电压过高，会导致材料和界面不稳定，电池安全性能、循环性能下降。　　孙世刚团队成员李君涛教授介绍：“我们研究的技术，在钴酸锂材料表面形成包覆层，就相当于给它们穿了件‘防电衣’，使电池在高电压下也能正常充放电。”　　对此，厦钨新能源首席工程师魏国祯深有体会：“孙老师团队在这一领域的基础研究前沿并且深入运用他们的方法，加深了我们对电池材料界面的认识和理解，大大缩短了我们解决技术难题的时间。”　　2018年，厦门钨业获批国家发改委“高端储能材料国家地方联合工程研究中心”。孙世刚受聘担任中心技术指导委员会主任。孙世刚认为：“我们的研发成果能够帮助企业创新，企业能力提升后产生的需求，也在帮助我们调整科研方向。”　　科研成果与产业需求有效结合，双方的合作走向深入。如今，厦钨将能源新材料发展为三大主营业务之一，成为锂电正极材料领域的一流供应商。　　宁德时代，则是孙世刚团队进行成果转化的另一个舞台。　　作为电动车的心脏，动力电池占据整车成本的近40%。曾经，关键锂电技术和材料都掌握在日韩手中，突破不了电池技术，就难以在新能源汽车领域开拓新局面。　　2014年，宁德时代与孙世刚团队相遇。孙世刚团队自主研发的原位表征技术，助力宁德时代实现产品的变革性提升。　　孙世刚教授团队成员介绍：“这项技术可以让研发人员‘在线’观察锂电池材料变化，充放电同时进行分析。可以实时检测到哪种状态产生了气体，准确把握故障原因，并快速改进。”　　自2014年起，孙世刚担任宁德时代首届专家技术委员会委员；2016年，宁德时代建立了院士专家工作站；2017年，宁德时代企业博士后流动站成立，黄令教授作为合作导师，共同培养企业博士后至今。　　“宁德时代实现愿景离不开创新，高校是在创新路上最重要的合作伙伴，厦门大学更是新能源产业科研领域的佼佼者。”宁德时代董事长曾毓群表示，高校的教研优势、人才优势，将为新能源产业集群持续提供创新动能。　　谋于未来，聚焦科技竞争和发展制高点　　“我们搞科学研究，就是要结合国家和社会需要解决的问题，用心做，不断探索”　　面对蓬勃发展的新能源产业，电化学在燃料电池、电动汽车等领域正大有可为。而此时，孙世刚团队已将研究方向投向了更远的未来，以抢占科技竞争和发展制高点。　　孙世刚说：“我们搞科学研究，就是要结合国家和社会需要解决的问题，用心做，不断探索。”　　氢能具有来源广、燃烧值高、零碳排等优势，作为具有发展潜力的清洁能源，全球已有多个国家和地区发布了氢能源发展规划或路线图。当前我国氢能产业也处在快速发展阶段。　　“氢的大规模运用是一个重要的发展方向。”孙世刚表示，“氢燃料电池商业化一直受阻于昂贵的铂基催化剂。怎样把催化剂效率提上去，同时把成本降下来，是我们未来研究重点。”　　在厦门大学，以孙世刚团队为代表，氢能已开始了技术攻关和产学研结合。在氢能与燃料电池技术方面，嘉庚创新实验室已建立新型协同攻关机制，联合厦门金龙、宁德时代、厦门钨业等开展产业攻关。　　参与嘉庚创新实验室氢能产学研攻关的周志有教授，是孙世刚团队成员。他介绍：“用铂金属做氢燃料电池催化剂材料，成本很高。现在，我们正以厦门钨业的钨、钼材料为基体，研制氢燃料电池用催化剂材料。”　　这些研究，为未来燃料电池新型催化剂的研制提供了新思路。　　与厦钨新能源的合作，同样正迈向更广泛的空间。锂硫电池，比钴酸锂电池具有更高能量。为在激烈的电池材料竞争中保持先机，厦钨新能源与孙世刚团队，正共同开展锂硫电池方面的研发。　　如今，孙世刚团队不断突破研究边界，正为抢占新能源科研制高点助力。团队成员廖洪钢教授毅然从国外归来，加入孙世刚团队。“这里不仅有我需要的实验室设备，更有我向往的团队科研氛围。”廖洪钢说。　　经过潜心攻关，廖洪钢通过MEMS加工技术在电子显微镜中成功构筑了一个纳米实验室。“借助这一技术，我们可以动态实时观察物质结构，全程高清拍摄每个原子的变化和运动轨迹。”廖洪钢表示，这项技术，可广泛应用于基础研究及产业升级等领域。　　2019年，廖洪钢成立了厦门超新芯科技有限公司，获评国家级高新技术企业，目前已完成千万级天使轮融资，成为成功切入全球电镜产业链的中国科技企业代表。　　对未来的科学研究与成果转化，孙世刚院士充满信心：“按照现有的研究基础，我们期望未来在基于非贵金属催化剂的燃料电池、超高比能量密度和比功率密度储能体系以及解决一些国家重大需求方面，取得新的突破。”