匹伐他汀正丙酯

近日，国家食品药品监督管理局发布2009年第3期药品质量公告，4批次洛伐他汀制剂不符合标准规定。 　　洛伐他汀制剂(洛伐他汀胶囊、洛伐他汀片剂)，全国共有33个药品批准文号、28家生产企业。此次在流通领域抽样225批，涉及23家生产企业，经河北省药品检验所检验，221批次抽验结果为合格，4批次不符合标准规定，分别为丽珠集团新北江制药股份有限公司生产的批号为0804005A的2批次，不合格项目为检查项(溶出度) 河北华加药业有限公司生产的批号为20080601、20080101各1批次，不合格项目为检查项(溶出度)。 　　此外，克林霉素、抗病毒、消核片、妥布霉素、枸橼酸铋钾、西咪替丁等6个制剂经国家评价抽验，全部合格。结果显示，总体质量状况良好。 　　公告要求，各省(区、市)食品药品监督管理部门要依法对本期质量公告中不合格药品及相关单位进行查处，并于2009年11月底前将查处结果报送国家食品药品监督管理局稽查局，同时抄送国家食品药品监督管理局药品市场监督办公室。 国家抽验药品不合格名单 序号 药品品名 标示生产企业 生产批号 药品 规格 检品来源 检验依据 检验机构 检验 结论 不合格项目 1 洛伐他汀 片 丽珠集团新北江制药股份有限公司 0804005A 20mg 新疆区石河子 市绿珠大药房 连锁有限公司 国家药品标准新药转正标准第45册 河北省药 品检验所 不合格 检查（溶出度） 2 洛伐他汀 片 丽珠集团新北江制药股份有限公司 0804005A 20mg 甘肃省酒泉 市人民医院 国家药品标准新药转正标准第45册 河北省药 品检验所 不合格 检查（溶出度） 3 洛伐他汀 胶囊 河北华加药业有限公司 20080601 20mg 宁夏区迎宾 大药店 国家药品标准新药转正标准第45册 河北省药 品检验所 不合格 检查（溶出度） 4 洛伐他汀 胶囊 河北华加药业有限公司 20080101 20mg 海南省农垦 中坤医院 国家药品标准新药转正标准第45册 河北省药 品检验所 不合格 检查（溶出度）

日本横滨市立大学医学研究生院的科学家，利用全自动Digital Western Blot，研究多小脑回畸形发病新机制，相应结果发表在Science Advances（IF：14.136）：De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria.研究背景多小脑回畸形当神经母细胞增殖、分化、迁移或皮质组织在人类大脑发育过程中被中断时，就会发生皮质发育畸形。多小脑回是皮质发育畸形的一种常见形式，表现为存在许多异常小的脑回，产生不规则且融合的皮质表面。临床上，多小脑回导致各种神经系统症状，如癫痫、智力障碍和口运动功能受损。多小脑回畸形常见发病机制和临床特征编码α3-subunit的ATP1A3中的显性突变导致ATP1A3相关疾病的特征性功能性脑疾病，其至少具有三种不同的表型：儿童交替性偏瘫（AHC）；快速发作性肌张力障碍帕金森综合征（RDP）和小脑性共济失调、反射消失、弓形足、视神经萎缩和感音神经性耳聋(CAPOS)。同时，ATP1A3的显性突变也会导致各种形式的发育性和癫痫性脑病，例如伴有或不伴有呼吸暂停的早期婴儿癫痫和脑病(EIEE)、伴有小脑共济失调的复发性脑病或发热引起的阵发性无力和脑病。研究内容日本横滨市大学医学院人类遗传学教研室的Satoko Miyatake等科学家，对124名患有多小脑回的患者进行了全外显子组测序，在8名患者中发现了de novo ATP1A3变体，且这8名患者没有表现出AHC、RDP或CAPOS的临床特征，而是出现了完全不同的表型：严重形式的多小脑回，伴有癫痫和发育迟缓。与AHC、RDP或CAPOS相关变体相比，检测到的变体在ATP1A3中具有不同的位置和不同的功能特性。在发育中的小鼠大脑皮层中，最严重患者过度表达ATP1A3变体的神经元中径向神经元迁移受损，表明该变体参与了皮质畸形的发病机制。全自动Digital Western Blot检测技术揭示ATP1A3损害Na+/K+ATPase亚基之间相互作用的分子机制利用全自动Digital Western Blot检测发现，与野生型相比，所有多小脑回相关变体的ATP1A3和成熟β1亚基的表达均降低，表明αβ-异二聚体的结合、折叠或运输受损。免疫共沉淀后，用全自动Digital Western Blot分析ATP1A3和ATP1B1（形成Na+/K+ATPase β亚基的蛋白之一）的结合。结果表明，多小脑回相关变体既影响了与β1-亚基的结合，也影响了αβ-异二聚体的正确折叠。最后用全自动Digital Western Blot检测了ATP1A3不同变体在细胞质、细胞器和质膜部分中ATP1A3和β1-亚基的相对表达，发现多小脑回相关变体在质膜组分中，ATP1A3和成熟的β1-亚基表达低。表明高尔基体中的两个亚基之间存在关联机制，以及它们随后向膜的异常运输。

倍他司汀（Betahistine 1）是临床上常用的药物。主要用于治疗缺血性脑血管病，血管性头疼、眩晕综合征和梅尼埃综合征。方案 1. 倍他司汀合成示意图目前常见合成方法之一是甲胺（3）和2-乙烯基吡啶（2）之间通过氮杂迈克尔（胺烯加成）反应得到。（方案1， （a）） 常规釜式工艺中，需要较长的反应时间（8小时）来提高转化率（方案1，（b））； 2-乙烯基吡啶受热易发生聚合产生杂质（化合物4、5、6），很难获得高纯度产品； 2-乙烯基吡啶为易燃危险化学品，其蒸气与空气混合，能形成爆炸性混合物，生产中存在不安全因素。为了提高生产过程的安全性以及产品质量，该过程的连续流工艺研究具有重要意义。本文将介绍华东理工大学药学院叶金星课题组于2021.5.15发表在OPR&D上，关于倍他司汀连续流工艺研究成果（方案1，（d））。 该工艺以2-乙烯基吡啶和饱和甲胺盐酸盐水溶液为起始原料，同时使用哈氏合金盘管反应器和碳化硅微反应器进行了连续流工艺研究。研究过程考虑到生产成本和安全性，作者选用盐酸甲胺作为胺化试剂。为了避免连续流合成过程产生沉淀堵塞反应通道，作者首先对溶剂进行了筛选。二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、 i-PrOH、EtOH和水加热在110oC， 5 小时高压封管反应。如表1所示，在上述溶剂中均未观察到沉淀。实验表明，水作为溶剂可以得到较高的转化率和选择性(表1，entry 7)。表 1. 合成倍他司汀的溶剂筛选 二、哈氏合金盘管反应器连续流工艺研究1、研究者首先研究了在哈氏合金盘管反应器中的连续化工艺（如图1）。 图 1. 倍他司汀合成的连续流设置经过实验分析在3.0 mL哈氏合金反应器上，可连续合成倍他司汀。在反应温度170 °C ，停留时间为2.1分钟，系统压力7bar的条件下，反应转化率可达98%，选择性为94%。三、在 SiC微反应器中的连续流工艺研究由于在高温高压条件下反应体系中氯离子的强腐蚀作用，哈氏合金反应器盘管在长期工业生产中不可避免地会被腐蚀。高的流量可能会使加热操作变得更加困难和危险，需要更安全的保护。烧结碳化硅 (SiC) 的耐腐蚀性远远大于哈氏合金，可应用于更苛刻条件下的高腐蚀性试剂。故在倍他司汀的连续流放大合成中，作者使用了带有静态混合元件的市售模块化 SiC 反应器（图 2)。图 2. 在 SiC 反应器中合成倍他司汀的连续流设置使用SiC微反应器，在 45 mL min-1 的总流速下，将甲胺盐酸盐的量增加到 1.9 当量，可实现完全转化（99.94%，表 4 Entry4）。表 4. 在 SiC 反应器中连续流动合成倍他司汀的放大实验SiC 反应器中的优化条件：2-乙烯基吡啶（流速：15 mL min-1），甲胺盐酸盐 (9.0 M) 水溶液（流速：30 mL min-1），在 170 °C ，停留时间为 2.4 分钟的条件下，转化率 99.94%，选择性为 94%。在上述条件下长时间运行，过程稳定，没有发生堵塞现象。 连续流反应与釜式反应的比对研究者同时进行了纯化改进和杂质分析，得到高纯度产品（99.9%）。连续流工艺与间歇工艺的比较（表 5）。表 5. 合成 1.0 kg 倍他司汀的间歇法和连续流法的比较结果讨论本研究成功实现了倍他司汀的连续合成；在 SiC 反应器中， 170 oC， 2.4 分钟，总流速为 45 mL min-1 的条件下，实现了高转化率 (99.94%) 和高选择性 (94%) ，该结果优于盘管反应器的实验结果；长时间连续运行，过程稳定，产品质量可靠；通过优化精馏提纯工艺，得到高纯度产品（99.9%）；以水作为溶剂的新工艺节能、省时且经济，与釜式工艺相比，PMI 降低了 50%。参考文献:OPR&D, 2021,5(15)