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[size=15px][color=#595959]骨质疏松[/color][/size][size=15px][color=#595959]症(OP)是一种以骨量减少和骨微结构损伤为特征的全身性骨代谢性疾病,它增加了骨脆性和骨折风险,与人口老龄化密切相关,患病率一直很高,正在成为全球关注的问题。此外,由于绝经后性激素水平急剧下降,女性的患病率远高于男性。目前临床治疗骨质疏松的药物包括特立帕肽、雌激素、降钙素、双膦酸盐等,主要目的是促进骨合成和防止骨吸收。这些药物在长期使用中经常会引起不良反应。因此,寻找一种安全有效的治疗方法尤为必要。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]紫花前胡苷(Nodakenin,NK)是从中药独活(RAB)中分离得到的一种呋喃香豆素类化合物。NK已被证明具有抗炎、抗菌、抗氧化和抗血小板聚集作用,并能改善认知功能。最近,研究发现NK通过调节线粒体改善软骨退变和炎症反应,提高软骨下骨体积,从而缓解骨[/color][/size][size=15px][color=#595959]关节炎[/color][/size][size=15px][color=#595959]。然而,NK对OP影响的相关研究尚未见报道。[/color][/size] [align=center] [/align] [size=15px][color=#595959]评价NK对OVX小鼠的抗骨质疏松作用,探讨NK对体外成骨细胞和破骨细胞形成的调控机制。[/color][/size] [size=15px][color=#595959]采用网络药理学、分子对接和分子动力学模拟技术来确定NK在[/color][/size][size=15px][color=#595959]骨质疏松症[/color][/size][size=15px][color=#595959]中的潜在靶点和通路。6-8周龄雌性C57BL/6J小鼠行卵巢切除术,术后8周给予不同剂量NK (5 mg/kg或20 mg/kg)灌胃治疗,连续6周。从4周龄C57BL/6J小鼠骨髓腔中分离并获得BMSCs和BMMs,进行药效观察及机制验证。[/color][/size] [align=center] [/align] [size=15px][color=#595959]通过测定碱性磷酸酶活性和各种成骨标志物的表达,发现NK处理显著促进骨髓间充质[/color][/size][size=15px][color=#595959]干细胞[/color][/size][size=15px][color=#595959]成骨分化,同时激活PI3K/AKT/mTOR信号通路。相比之下,PI3K[/color][/size][size=15px][color=#595959]抑制剂[/color][/size][size=15px][color=#595959]LY294002逆转了这些变化,抑制了NK的成骨分化作用。同时,通过下调c-Src和TRAF6抑制Akt和NFκB信号通路,从而有效抑制RANKL诱导的破骨细胞生成。此外,口服NK可显著提高小鼠骨量,改善卵巢切除(OVX)介导的骨微结构紊乱。[/color][/size] [align=center] [/align] [size=15px][color=#595959]这些数据表明NK通过促进骨生成和抑制破骨细胞生成来减轻OVX诱导的骨丢失。该研究可能为骨质疏松症提供潜在的治疗策略。[/color][/size]
【序号】:2【作者】: 刘嘉鑫【题名】:壳聚糖季铵盐涂层改性镍钛合金对成骨细胞生物活性的研究【期刊】:兰州大学【年、卷、期、起止页码】:2021【全文链接】:https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CMFD&dbname=CMFD202101&filename=1020304708.nh&uniplatform=NZKPT&v=lXqGjZ-iu9taSraCVq86JDBpyXisbQMpaOLwbBWThiZmjy-BUD2NsjG8Z5kkZmzV
[font=宋体] [font=宋体]升麻为毛茛科植物大三叶升麻[/font][i]Cimicifuga heracleifolia[/i] Kom.[font=宋体]、兴安升麻[/font][i]C. dahurica [/i](Turcz.) Maxim.[font=宋体]或升麻[/font][i]C. foetida [/i]L.[font=宋体]的干燥根茎,含有三萜皂苷、黄酮、生物碱和色酮等化学成分,具有缓解潮热、抗骨质疏松、抗人类免疫缺陷病毒、抗炎、抗糖尿病、抗疟疾和保护血管等多种生物活性[/font][sup][4][/sup][font=宋体]。同属植物黑升麻[/font][i]C. racemosa[/i] L.[font=宋体]在欧洲广泛应用于防治更年期综合征和骨质疏松症[/font][sup][5][/sup][font=宋体]。有研究表明升麻具有与黑升麻相似的缓解去卵巢大鼠更年期综合征和抗骨质疏松作用,其有效成分为三萜皂苷[/font][sup][6-7][/sup][font=宋体]。升麻三萜皂苷能够增加成骨细胞的骨形成[/font][sup][8][/sup][font=宋体],但其对破骨细胞形成分化和骨吸收的影响及机制尚不清楚。[/font] 破骨细胞为从骨髓巨噬细胞分化的,唯一具有骨吸收功能的细胞。破骨细胞活性增强,骨吸收大于骨形成,骨重建的平衡破坏,导致骨量减少和骨质疏松症的发生[/font][sup][9-10][/sup][font=宋体]。破骨细胞的典型特征为分泌[/font]TRAP[font=宋体]和形成[/font]F-actin[font=宋体]进行骨吸收。[/font]TRAP[font=宋体]是由破骨[/font][font=宋体]细胞分泌的酸性磷酸酶,具有溶解骨矿化基质的作用,是破骨细胞分化成熟的特异性标志酶[/font][sup][11][/sup][font=宋体]。[/font]F-actin[font=宋体]环是破骨细胞特有的进行骨吸收的细胞骨架蛋白,是破骨细胞附着于骨基质表面的重要结构[/font][sup][12][/sup][font=宋体]。培养的破骨细胞通过骨吸收,可在共培养的骨片上形成骨吸收陷窝,其数目和面积常用于表征破骨细胞的骨吸收活性。本研究以[/font]RANKL[font=宋体]及[/font]M-CSF[font=宋体]诱导[/font]BMMs[font=宋体]形成的破骨细胞为模型,观察升麻三萜皂苷对破骨细胞形成、分化和骨吸收的作用,结果表明升麻三萜皂苷阿克特素、升麻环氧醇苷、升麻醇可显著抑制[/font]RANKL[font=宋体]诱导的破骨细胞[/font]TRAP[font=宋体]活性,减少[/font]TRAP[font=宋体]染色阳性的破骨细胞的数目,抑制[/font]F-actin[font=宋体]环的构建,降低破骨细胞在骨片上形成的骨吸收陷窝的数目和面积,显示出了确切的抑制破骨细胞骨吸收的作用。[/font] [font=宋体]破骨细胞由骨髓巨噬细胞分化形成的过程中,受[/font]c-Fos[font=宋体]和[/font]NFATc1[font=宋体]的调控[/font][sup][13][/sup][font=宋体]。[/font]c-Fos[font=宋体]是破骨细胞分化早期所必需的激活蛋白[/font]-1[font=宋体]家族的关键转录因子,可诱导破骨细胞[/font]NFATc1[font=宋体]的表达,调控前破骨细胞最终分化为成熟破骨细胞[/font][sup][14][/sup][font=宋体]。[/font]NFATc1[font=宋体]参与调控破骨细胞特异性基因[/font][i]TRAP[/i][font=宋体]、[/font][i]CTSK[/i][font=宋体]、树突状细胞特异性跨膜蛋白([/font]dendritic cell-specific transmembrane protein[font=宋体],[/font][i]DC-STAMP[/i][font=宋体])和降钙素受体([/font]calcitonin receptor[font=宋体],[/font][i]CTR[/i][font=宋体])等的表达,刺激破骨细胞的形成、分化和骨吸收[/font][sup][15-16][/sup][font=宋体]。升麻三萜皂苷阿克特素、升麻环氧醇苷、升麻醇能够抑制破骨细胞转录因子[/font]NFATc1[font=宋体]和[/font]C-fos[font=宋体]的表达,抑制破骨细胞的形成分化。[/font]CTSK[font=宋体]是破骨细胞分泌的胶原降解酶,可降解骨基质中的胶原纤维[/font][sup][17][/sup][font=宋体]。[/font]MMP9[font=宋体]也是破骨细胞产生的参与骨基质胶原降解的蛋白酶[/font][sup][18][/sup][font=宋体]。升麻三萜皂苷阿克特素、升麻环氧醇苷、升麻醇可显著抑制破骨细胞[/font]MMP9[font=宋体]和[/font]CTSK[font=宋体]的表达,进一步明确了其对破骨细胞骨吸收的抑制作用。[/font] [font=宋体]网络药理学是预测中药活性成分作用靶点及机制的重要手段[/font][sup][19-20][/sup][font=宋体]。本研究应用网络药理学预测了升麻三萜皂苷抑制破骨细胞骨吸收的潜在靶点和机制。[/font]KEGG[font=宋体]分析显示升麻三萜皂苷可能通过调控[/font]IL-17[font=宋体]、[/font]TNF-α[font=宋体]、脂质和动脉粥样硬化、[/font]MAPK[font=宋体]信号通路发挥抑制破骨细胞功能的作用。[/font]IL-17[font=宋体]和[/font]TNF-α[font=宋体]通路是机体调节炎症的重要机制[/font][sup][21][/sup][font=宋体]。衰老和雌激素缺失导致炎性细胞因子水平升高,抑制成骨细胞的骨形成,增加破骨细胞的骨吸收,导致骨量减少和骨质疏松症的发生[/font][sup][22][/sup][font=宋体]。升麻三萜皂苷参与[/font]IL-17[font=宋体]和[/font]TNF-α[font=宋体]通路的调控,表明其可能通过抑制炎症发挥抗骨质疏松的作用。[/font] [font=宋体]升麻三萜皂苷也可能参与脂质和动脉粥样硬化通路的调控。骨髓间充质干细胞在向成骨细胞分化的过程中,成脂和成骨分化程序具有竞争性平衡,促进脂肪生成的机制会主动抑制成骨细胞的形成与分化[/font][sup][23][/sup][font=宋体]。骨髓脂肪细胞可通过分泌破骨细胞活化因子促进破骨细胞的形成、分化和骨吸收作用[/font][sup][24][/sup][font=宋体]。绝经后骨质疏松患者存在骨量减少、成骨细胞的数量和功能下降、骨髓脂肪增加等现象,表明脂肪细胞的分化可能会影响成骨细胞或破骨细胞的形成分化[/font][sup][25][/sup][font=宋体]。[/font][font=宋体]因此,升麻三萜皂苷也可能通过抑制骨髓基质干细胞向脂肪细胞的分化,增加成骨细胞的骨形成、抑制破骨细胞的骨吸收,发挥抗骨质疏松的作用。[/font] MAPK[font=宋体]是[/font]RANKL/RANK/TRAF6[font=宋体]信号传导下游的一条通路[/font][sup][26][/sup][font=宋体],[/font]RANKL[font=宋体]与[/font]RANK[font=宋体]的结合导致[/font]MAPK[font=宋体]的[/font]p38[font=宋体]、[/font]JNK[font=宋体]和[/font]ERK[font=宋体]磷酸化,诱导破骨细胞的形成分化[/font][sup][27][/sup][font=宋体]。[/font]p38 MAPK-[font=宋体]环磷腺苷效应元件结合蛋白([/font]adenosinecyclophosphate-response element binding protein[font=宋体],[/font]CREB[font=宋体])通路在[/font]RANKL[font=宋体]介导的破骨细胞分化中发挥重要作用,[/font]p38 MAPK[font=宋体]抑制剂可抑制[/font]TNF-α[font=宋体]或[/font]RANKL[font=宋体],通过[/font]CREB[font=宋体]磷酸化调节[/font]c-Fos[font=宋体]和[/font]NFATc1[font=宋体]的表达,抑制破骨细胞的形成分化[/font][sup][28][/sup][font=宋体]。[/font]p38[font=宋体]可刺激破骨细胞成熟所必需的小眼相关转录因子([/font]microphthalmia-associated transcription factor[font=宋体],[/font]MITF[font=宋体])的下游激活,调控破骨细胞[/font][i]TRAP[/i][font=宋体]和[/font][i]CTSK[/i][font=宋体]的基因表达[/font][sup][29][/sup][font=宋体]和骨吸收。[/font]ERK[font=宋体]激活是成熟破骨细胞存活的关键[/font][sup][30][/sup][font=宋体],[/font]M-CSF[font=宋体]刺激的[/font]ERK1[font=宋体]和[/font]ERK2[font=宋体]激活,直接磷酸化[/font]MITF[sup][31][/sup][font=宋体],影响破骨细胞的骨吸收活性。[/font]RANKL[font=宋体]诱导破骨前细胞[/font]ERK[font=宋体]的激活,通过[/font]TRAF6[font=宋体]诱导[/font]MMP9[font=宋体]的表达和活性,调节破骨细胞迁移和骨吸收[/font][sup][32][/sup][font=宋体]。[/font]JNK[font=宋体]的激活参与破骨细胞的分化、融合和骨吸收的调节,也通过[/font]B[font=宋体]淋巴细胞瘤[/font]-2[font=宋体]([/font]B-cell lymphoma-2[font=宋体],[/font]Bcl-2[font=宋体])通路调节破骨细胞的凋亡和自噬[/font][sup][33][/sup][font=宋体]。在破骨细胞融合前阶段阻断[/font]JNK[font=宋体]活性会导致[/font]TRAP[font=宋体]阳性细胞(代表融合前阶段的破骨细胞)逆转为[/font]TRAP[font=宋体]阴性细胞(代表破骨细胞前体)[/font][sup][34][/sup][font=宋体]。[/font][font=宋体]本研究发现升麻三萜皂苷阿克特素、升麻环氧醇苷、升麻醇与[/font]ERK1/ERK2[font=宋体]、[/font]JNK[font=宋体]、[/font]p38[font=宋体]均有较好的结合特性,可显著抑制[/font]RANKL[font=宋体]和[/font]M-CSF[font=宋体]诱导[/font]BMMs[font=宋体]分化的破骨细胞[/font]p38[font=宋体]、[/font]JNK[font=宋体]和[/font]ERK[font=宋体]的磷酸化和激活,进一步明确了升麻三萜皂苷通过[/font]MAPK[font=宋体]通路抑制破骨细胞的形成分化和骨吸收的作用机制。[/font] [font=宋体]三萜皂苷是升麻属植物的特征性化学成分,目前已从升麻属多种植物中分离鉴定了[/font]400[font=宋体]余个三萜皂苷类成分,其中[/font]44[font=宋体]个化合物显示出抗骨质疏松、抗肿瘤、抗炎、抗氧化及免疫调节等多种生物活性[/font][sup][35][/sup][font=宋体]。本研究考察了升麻三萜皂苷阿克特素、升麻环氧醇苷、升麻醇抑制破骨细胞骨吸收的作用,并通过网络药理学预测了其作用机制。后续还应该深入研究这些化合物抑制破骨细胞活性的靶点及对成骨细胞的作用及机制,为其临床用于骨质疏松症的防治奠定基础。另外,鉴于升麻属植物含有结构多样的三萜皂苷类成分,应采用现代化学生物学的思路和方法,研究升麻三萜皂苷抗骨质疏松的作用靶点、构效关系及深入的机制,为抗骨质疏松新药的研发提供先导化合物。[/font]