第七代百日咳疫苗效力国家

p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　 strong 仪器信息网讯 /strong 近日，全球最大的专业致力于人用疫苗研发和生产的企业——& nbsp Sanofi Pasteur（赛诺菲巴斯德）在Nature子刊《Communications Biology》发表了 strong 百日咳新疫苗研发 /strong 的相关成果。文章解析了遗传脱毒的百日咳毒素的晶体结构，并用质谱流式技术评估了遗传脱毒和化学脱毒两种百日咳毒素的免疫原性。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 254px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/621f7ecb-627d-4f0f-85f3-1cf4e0f8d14e.jpg" title=" 11111111111111111.png" alt=" 11111111111111111.png" width=" 600" height=" 254" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　 span style=" color: rgb(0, 0, 0) " strong 1.为什么关注百日咳新疫苗的研发? /strong /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　百日咳是由百日咳杆菌引起的一种高度传染性且非常危险的疾病，婴幼儿多见。减少百日咳发病率最有效的策略是接种疫苗，目前无细胞百日咳(aP)疫苗被证明是安全和有效的。然而尽管广泛开展了疫苗接种, 近年来许多国家的百日咳发病率仍在不断上升，这表明目前开发出的疫苗无法长期持续有效地控制疾病。因此，越来越多的研究机构关注百日咳新疫苗的开发。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　 strong 2.为什么选择遗传脱毒的百日咳毒素作为研究对象? /strong /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　百日咳毒素(PTx)是百日咳杆菌最重要的毒力因子之一，具有多种生物学活性，能引起百日咳众多的临床症状，因此PTx是改进aP疫苗的一个重要靶标。目前所有可用的aP疫苗中采用的是化学脱毒的PTx，也被称为百日咳类毒素(PTd)。化学脱毒虽然能有效地抑制PTx毒性，但会影响毒素的整体结构，损害产生抗毒素的强中和抗体所需的表位，因此近年来很多研究机构尝试通过构建PTx的基因突变体来产生遗传脱毒百日咳毒素(gdPT)。本研究中采用的是gdPTR9K/E129G，早期的研究证明这个突变体毒素的毒性已被完全消除。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　 strong 3.该研究有哪些重要成果? /strong /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　通过X射线晶体结构测定研究人员发现来自赛诺菲生产的gdPTR9K/E129G与PTx的晶体结构几乎相同(图1)。 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 氢氘交换质谱分析显示R9K/E129G两个位点突变引起了毒素催化域的动态变化，直接影响NAD+的结合，并且导致B-oligomer更紧密的包装，使其相应的热稳定性增加。 /strong /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong /strong /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/0d560ac8-a352-4b51-9b56-9859d2087bd3.jpg" title=" 22222222222222222222222.png" alt=" 22222222222222222222222.png" / /p p style=" text-align: center line-height: 1.75em " span style=" text-align: center " 　图1 PTx与gdPT X射线晶体结构比较结 /span span style=" text-align: center " 果，右图为底部视角 /span /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　疫苗抗原的关键功能是诱导保护性免疫反应，增强免疫记忆，保护接种者免受后续病原体的挑战。为了全面而精细地评估化学脱毒的PTd和遗传脱毒的gdPT刺激产生适应性记忆免疫反应的能力，研究人员采用质谱流式技术，选取包含30个 marker的Fluidigm Maxpar Direct免疫分型 panel，对人类模型样本进行了分析。研究发现在刺激后，gdPT组和PTd组细胞表型有明显区别，但在PTd和模拟对照组之间差异很小(图2)。gdPT刺激使初始T细胞向增殖的记忆T细胞转化。而另一项值得注意的变化出现在记忆T细胞亚群(CD45RO+)内，gdPT刺激组大量增殖的记忆T细胞呈现出活化的表型，CD4+和CD8+亚群中CD38和CD25的表达相比PTd组显著升高。此外，在gdPT刺激组检测到表达CD45RO的NK细胞亚群，而这个亚群在PTd和对照组均未检测到。这些结果表明gdPT与PTd相比具有更广泛的免疫原性。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/cabb8098-0718-4d16-bf0e-f21dac4adcaf.jpg" title=" 333333333333.png" alt=" 333333333333.png" / /p p style=" text-align: center line-height: 1.75em " 　　图2 PTd、gdPT刺激人类模型样本质谱流式分析结果(Mock为Media对照) /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em " 　　目前含有gdPT并与其他百日咳抗原联合使用的疫苗正在或已经通过临床评估获得许可。虽然这些临床研究证明相对于化学脱毒抗原，gdPT形成的体液反应质量有所改善，但很少有研究详细解读这些细胞反应。本研究的质谱流式数据补充了丰富的有关抗体介导免疫的信息，有助于促进gdPT抗原后续的临床评估。 /p p style=" text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em " strong a href=" https://www.nature.com/articles/s42003-020-01153-3" target=" _blank" 原文链接：https://www.nature.com/articles/s42003-020-01153-3 /a /strong 　　 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 质谱流式细胞技术 strong (Mass Cytometry) /strong 是利用质谱原理对单细胞进行多参数检测的流式技术，它继承了传统流式细胞仪的高速分析的特点，又具有质谱检测的高分辨能力。传统流式细胞技术和Mass Cytometry相比，主要有两点不同：第一、标签系统的不同，前者主要使用各种荧光基团作为抗体的标签，后者则使用各种金属元素作为标签 第二、检测系统的不同，前者使用激光器和光电倍增管作为检测手段，而后者使用ICP质谱技术作为检测手段。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " Mass Cytometry用金属标签抗体标记的细胞进入质谱流式细胞仪后，逐个通过ICP质谱检测装置，然后对每个细胞中各种金属标签进行定量检测，进而得知每个细胞中各目标蛋白的含量。 /p

p 　　 strong 仪器信息网讯 /strong 我国共有45家疫苗生产企业，可以生产60种以上疫苗，能够预防34种疾病，年产能超过10亿剂次，是世界上为数不多的能够依靠自身能力解决全部计划免疫疫苗的国家之一。然而，目前山东、江苏、广东、广西、海南、贵州、重庆等省市，均存在不同程度的百白破疫苗供应紧张或断货的情况。 /p p 　　百白破疫苗是由百日咳菌苗、白喉类毒素及破伤风类毒素混合制成，可以同时预防百日咳、白喉和破伤风。按照我国儿童计划免疫程序的规定，百白破三联疫苗应该在宝宝出生后3个月起，每个月注射1针，一共3针 1岁半至2岁时再加强注射1针。百白破疫苗的三种成分中以破伤风的预防效果最好，注射两针后几乎所有接种者血清中的抗毒素都可达到很好的保护水平，抗体可以维持10～15年 其次是对白喉的预防作用，接种后的保护期可维持5～6年 百日咳抗体的维持时间最短，大约3～4年。 /p p style=" text-align: center " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201907/uepic/1c338bc7-53b6-431d-87dd-56b3e9d05bb2.jpg" title=" 百白破疫苗.jpg" alt=" 百白破疫苗.jpg" / /p p 　　除了百白破疫苗之外，部分省份的其他国家免疫规划疫苗(即一类免费疫苗)也出现断货的情况。 /p p 　　广西疾病预防控制中心对外表示，目前广西缺少的一类免费疫苗包括有麻风疫苗、麻腮风疫苗、百白破疫苗、甲肝疫苗和乙脑疫苗五个种类。其中，缺口最大的麻风疫苗供应率不到20%。 /p p 　　麻疹、风疹和流行性腮腺炎是儿童常见的传染性疾病，由空气飞沫传播。儿童对麻疹、风疹、腮腺炎均无天然免疫，很容易被传染。拥挤的环境、儿童之间亲密接触，都可能提高被传染的机会。麻腮风三联疫苗可用于预防麻疹、流行性腮腺炎、风疹三种儿童常见的急性呼吸道传染病，是麻风疫苗的替代品之一。 /p p 　　据山东省、青海省、贵州省疾控中心消息，麻疹类、麻风类疫苗是缺货情况仅次于百白破。 /p p 　　“麻风疫苗现在国内主要是两家企业在生产，前段时间其中一家企业因为调整产线停产了一阵，导致麻风疫苗供不应求。”山东疾控中心的工作人员说道，“麻风疫苗缺货之后，我们接到通知，可以以麻腮风疫苗作为替代，这就导致很多地方对麻腮风疫苗的需求量激增，按照以往的供应计划，麻腮风没有这么大的需求，所以也断货了。” /p p 　　国家药品监督管理局网站信息显示，拥有百白破类疫苗批文的企业企业共有8家，分别是武汉生物制品研究所（“武汉生物”）、成都生物制品研究所（“成都生物”）、沃森生物、北京民海生物科技有限公司、兰州生物制品研究所有限责任公司、北京北生研生物制品有限公司、玉溪沃森生物技术有限公司和长春生物制品研究所有限责任公司。除去已经停产的长春长生生物科技有限责任公司（“长春长生”），目前国内仅剩3家企业还在生产百白破疫苗，分别为武汉生物、成都生物沃森生物。其中，初步投产的成都生物目前产能十分有限。 /p p 　　长期以来，国内的百白破疫苗一直存在供应端的潜在风险，但并没有得到重视，长春长生的停产彻底暴露了这一问题，“从全国范围来看，百白破疫苗很长时间内都处于满负荷生产的状况，在顶层设计中，没有考虑到冗余产能，一旦一家企业出现问题，就会出现断供。” /p p 　　去年，长春长生被曝光“狂犬病疫苗生产记录造假”以及“百白破疫苗效价不合格”，国家加大了对疫苗产品的审查力度。 /p p 　　 a href=" https://www.instrument.com.cn/news/20190702/488152.shtml" target=" _self" 2019年6月29日，十三届全国人大常委会第十一次会议通过了《中华人民共和国疫苗管理法》，自2019年12月1日起施行。 /a /p p 　　中检院从去年开始就增长了对国产疫苗的抽检比例，对生产质量的要求也更为严格。在疫苗质量控制过程中，涉及理化性质的检测、微生物学检测和免疫学检测环节。 /p p strong 　　疫苗检测技术不可或缺 /strong /p p 　　高效液相色谱、红外光谱：用于多糖等大分子物质的含量检测及结构分析 /p p 　　核酸电泳仪、核酸定量仪：用于核酸分子量、含量浓度检测 /p p 　　蛋白电泳仪、凝胶成像系统：用于蛋白分子量、浓度、蛋白印迹(聚丙烯酰胺凝胶电泳)检测 /p p 　　同位素检测仪——用于生物学标记技术 /p p 　　流式细胞仪、酶标仪——用于毒性试验中的细胞培养、细胞抗原及抗体、细胞核酸物质浓度检测。 /p p br/ /p

p 　　疫苗是预防和控制传染病最经济、最有效的手段。近期，有关疫苗的话题再次引起公众关注，甚至有很多误解，可能影响疫苗免疫接种。 /p p 　　为此，11月5日，记者采访了中国疾病预防控制中心流行病学首席专家曾光教授，给读者提供权威观点。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 谣言止于智者 /strong /span /p p 　　每次疫苗风波都会给公众带来很大恐慌，甚至导致有些人对疫苗失去信心，这很有可能导致传染病暴发。曾光教授表示，目前我国公众对疫苗的理解不如普通药品，原因有很多，包括：疫苗大多数是健康人预防接种，不像普通药品是治病救急所需，所以对接种疫苗缺乏紧迫感 疫苗接种对象一般是脆弱的婴幼儿，家长十分关心，难以容忍些许闪失 虽然目前疫苗种类很多，但只是针对特定的病原微生物，不能覆盖所有病原微生物 接种疫苗后，接种者自身难以判断疫苗效果是否产生 疫苗只是降低了接种者患某种疾病的概率，并不意味完全杜绝该疾病的发生。曾光教授表示，平时对疫苗的理解不到位，是疫苗风波产生的根源。 /p p 　　疫苗安全问题高度敏感，容易引起广泛的社会关注，曾光教授认为，这完全可以理解，但这种情绪不能成为盲目抵制疫苗的理由，不接受疫苗接种只会影响新生儿健康，产生更多的传染病传播风险。他希望公众能够全面了解疫苗的相关知识，不要人云亦云，产生不必要的恐慌，“谣言止于智者”。 /p p 　　 span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 疫苗价值无可替代 /strong /span /p p 　　据曾光教授介绍，有文字记载，我国在公元10世纪就采用接种人痘预防天花。进入20世纪后，全球疫苗研发进入快车道，取得了很多辉煌成果。如1909年卡介苗问世，1923年白喉类毒素疫苗问世，1926年破伤风类毒素疫苗问世，1932年首次使用黄热病疫苗，1936年在鸡胚中研制灭活流感疫苗成功，上世纪50年代灭活脊髓灰质炎疫苗和减毒脊髓灰质炎疫苗问世，1950～1970年研制出了减毒麻疹疫苗、风疹疫苗、腮腺炎疫苗和水痘疫苗，1986年基因重组乙肝疫苗问世，1990年多糖结合疫苗(B型流感嗜血杆菌)问世，1991年无细胞百日咳疫苗问世。 /p p 　　我国是目前世界上最大的疫苗生产国，共有40多家疫苗生产企业，可生产60多种疫苗，预防30多种传染病，国产疫苗约占全国实际接种量的95%。疫苗产品的使用，有效控制了传染病的发生，对保障公众健康发挥了重要作用。 /p p 　　传染病曾经严重威胁人类健康。曾光教授介绍，全球曾在公元6世纪、14世纪和19世纪末，暴发过3次鼠疫大流行，死亡1.4亿人，大大超过一、二次世界大战的死亡人数。在18世纪，欧洲天花蔓延，死亡人数高达1.5亿人以上。正是由于疫苗的出现，发挥了预防作用，全球每年有数百万可能发生的病例得到预防。1980年天花被消灭之前，全世界有60%的人口遭受天花的威胁 在天花患者中，超过1/4的人因病死亡。1988年以后，全球脊髓灰质炎感染下降99%，据估计，约500万人免于瘫痪。2000~2007年，全世界麻疹死亡率下降了74%。 /p p 　　世界卫生组织(WHO)提出，没有一种预防性卫生干预措施比免疫更具成本效益。国际社会一次又一次认可疫苗和免疫接种的价值，疫苗不仅可以预防和控制大量传染病，而且越来越多地用于防控由传染性因子引起的若干慢性病。疫苗接种不仅可以预防与腹泻、麻疹、肺炎、脊髓灰质炎和百日咳等传染病有关的痛苦和死亡，还有助于巩固国家教育和经济发展等优先事项。 /p p 　　除挽救了无数生命外，疫苗还节约了医疗开支，因为免疫接种是最具成本效益的医疗卫生投资之一。在美国，根据一项成本效益分析，在疫苗上每投入1美元将节约2美元~27美元的医疗支出。在11个西欧国家展开的一项调查显示，每个麻疹病例的治疗成本为209欧元~480欧元，而麻疹疫苗接种的成本则仅为每人0.17欧元~0.97欧元。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 效价降低不增加安全风险 /span /strong /p p 　　百白破疫苗是百日咳、白喉、破伤风三联疫苗的简称，指由百日咳疫苗、白喉类毒素疫苗和破伤风类毒素疫苗3种疫苗混合而成的多联疫苗制剂，用于预防百日咳、白喉和破伤风3种疾病。我国百白破疫苗已纳入计划免疫近40年，在疾病预防控制工作中起到重要作用。 /p p 　　曾光教授表示，和其他药品一样，有效性和安全性也是疫苗的两大基础。据了解，疫苗效价指标代表疫苗的有效性，无菌等指标代表疫苗的安全性。效价指标不合格是指疫苗中有效抗原成分的含量低于标准范围，表明疫苗的保护效果不够，与安全性是不同的两个方面。效价指标不合格不会增加安全性风险。 /p p 　　专家表示，疫苗效价降低，不意味着就失去保护作用。每个人对疫苗抗原的反应并不一致，有些人即使对少量的疫苗效价也能产生足够的免疫应答。此外，由于百白破联合疫苗每人需在不同时间连续接种4剂，1次疫苗效价不足并不代表保护作用丧失。 /p p 　　据了解，我国的百白破疫苗质量标准是在WHO相关指导原则的基础上制定的，并不断完善更新。自2010年版《中国药典》颁布实施，与发达国家同类疫苗对比，我国吸附无细胞百白破疫苗的质量标准有了大幅度提高。专家指出，相关企业应该严格按照质量标准进行生产，对质量安全常抓不懈，承担质量安全主体责任。 /p p br/ /p