条件下分离

康宁用“心”做反应让阅读成为习惯，让灵魂拥有温度背景介绍目前，连续流技术已经成为药物研发和连续化生产的热门技术之一，香水行业的发展也可以受益于该技术。具有麝香气味的(R)-麝香酮（ 化合物1，见图1）在香水中占据特殊地位，这类化合物是从麝的腺体分泌出来的，经常被用作香水基调。图 1. 具有麝香气味的大环分子 1-5 示例（带圆圈的数字是指环的大小）麝香香氛还包括图1中来自麝香籽油的植物性麝香香料（化合物3）、兰花香味中花香的成分大环内酯（化合物4 ）和来自当归根油的大环内酯（化合物5）。传统釜式工艺合成香料工业相关的中型环和大环，使用高浓度的过氧化氢，并且中间体三过氧化物（化合物7）需要高温热裂解（方案1）。反应风险等级高，工业化生产存在较高风险。图2. 方案 1 Story法：釜式条件下从环己酮（化合物6）两步合成 1，16-十六烷内酯（化合物4）和环十五烷（化合物8）本文是Leibniz University Hannover（汉诺威莱布尼茨大学）有机化学研究所Alexandra Seemann等人的研究工作，该研究成果2021年5月发表在了JOC上。。我们来看看作者如何在极端条件下，用连续流的方法来合成具有麝香气味的大环化合物。同时，如何通过分离来解决多步反应和操作的连续化。图3.连续流工艺合成中环和大环化合物研究过程：一、改变溶剂，打通连续流工艺研究者优化了连续流条件下环己酮三过氧化物（化合物7）的氧化过程。将三种反应组分（环己酮、98%甲酸，以及30%过氧化氢与65%硝酸混合液）单独储存并使用三台进料泵分别输送。出于生产安全和成本考虑，溶剂使用甲酸代替釜式工艺用的较危险的高氯酸。图4.环己酮（6）氧化成环己酮三过氧化物（7）的连续流工艺流程图三台泵在室温下将反应物送至PTFE材质的反应器中反应。当使用小内径管道反应器或使用有静态混合器的反应器时，两相系统的均匀性达到最佳。环己酮三过氧化物（7）的产率为48%。二、巧妙使用膜分离器连接热解反应为了实现多步连续生产具有商业价值的化合物4和8，需要增加单独的分离步骤，用以分离过量的H2O2，以避免过量的H2O2高温分解引发危险。作者采用了由两块不锈钢板和分离膜组成的膜分离器，研究了配备不同孔径的疏水PTFE膜的分离效果，使用1.2μm的分离膜，效果最好。将分离器出口流出的有机相收集在烧瓶中，并通过一台HPLC泵直接泵送至不锈钢环形反应器，高频电磁感应加热至270℃进行热裂解反应。三、氧化-分离-热解连续合成作者通过使用感应加热技术对三过氧化物7进行热解，从而形成具有重要生产意义的大环产物。图5.多步(氧化-分离-热解)连续合成工艺流程（泵流量设置及反应参数）综上多步连续合成工艺中，第一步的初始氧化在PTFE反应器中进行（V=113 mL，⌀ = 2.4mm），温度为室温，停留时间为93分钟；第二步反应停在不锈钢环流反应器中，反应温度270℃，停留时间为12分钟。通过GC分析，两步的总收率：化合物4为10%，化合物8为25%，与釜式条件下获得的收率相似（化合物 4为14%，化合物8为23%）。最后，作者对脂肪族和乳糖大环进行GC-O（gas chromatography-olfactometry，气相色谱嗅觉测定法）气味分析。结果表明，以下3种大环内酯显示出强烈的麝香酮气味。研究结果：作者提出了一个多步连续合成工艺（氧化、分离和热解），从环酮开始生产大环十六烷内酯和环十五烷等化合物，且该方法具有一定的普适性；连续合成所得的部分化合物有经过气相色谱嗅觉测定法表征，具有麝香酮气味；连续流工艺成功地进行了危险化学品如65%浓度的硝酸，30%浓度的双氧水，以及不稳定的过氧化物中间体等的处理，可以大大提升生产的安全性；香水行业可以从先进的连续流技术中受益。参考文献：DOI 10.1021/acs.joc.1c00663编后语康宁微通道反应器可用于中间体不稳定、强放热等危化反应。康宁反应器可以与Zaiput液液分离器、在线核磁等PAT技术联用，实现目标产物的连续合成、分离或提纯。康宁微通道反应器在香精香料行业也有很多成功的应用案例，在解决安全问题的同时，反应效率和收率都得到了提高。欢迎您拨打400-812-1766 联系康宁反应器技术了解详情。

固体制剂口服给药后, 药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。所以，a如果体外溶出度试验能够模拟人体胃肠道的生理环境，那么该溶出方法将拥有更好的区分力，而且能够更好地预测药物体内行为。在这次应用案例中，我们将分享为某客户开展的某BCS II 类产品在生理条件下的溶出研究，希望能够给您带来启发和帮助。研究方法溶出装置：锐拓RT7流池法溶出系统流通池：22.6mm内径 药典标准流通池溶出介质：模拟人体餐前胃肠道pH环境的多种溶出介质（具体种类和配方：技术保密）流速：技术保密模式：开环过滤系统：锐拓专利流通池在线过滤装置生理条件下的溶出研究分别将客户自研样品和参比制剂置于流通池中，按照拟定的研究方法开始溶出测试，在开环模式下的每个取样时间点收集样品溶液，利用HPLC检测主药浓度，并绘制浓度-时间曲线。浓度-时间曲线根据测试结果，我们可以地发现：（1）自研样品和参比制剂在模拟胃部阶段都基本上没有溶出。（2）进入模拟小肠阶段后，自研样品达到浓度的峰值高于参比制剂，且自研样品达到浓度峰值的时间比参比略有提前。基于实验结果，我们可以有理由推断，自研样品和参比制剂经过胃排空进入小肠后的释放行为是存在差异的。进一步地，计算每个取样时间点的累积溶出率，绘制溶出率-时间曲线。溶出率-时间曲线选取模拟小肠阶段的溶出数据，计算各区间内两者的相似因子（f2）=41.5，表示在当前的实验条件下，自研样品和参比制剂在模拟餐前小肠环境下的体外释放行为不具有相似性。QC溶出方法的开发为了满足QC阶段对产品品质的有效监控，我们根据上述生理条件下的溶出研究结果，对相关流池法的溶出参数和溶出介质配方进行精简和优化，以缩短测试时间，简化溶出介质配制和溶出测试步骤。使用精简优化后的流通池溶出方法对自研样品和参比制剂进行检测，并对比两者的溶出率-时间曲线： 在溶出度度超过85%的时间点不超过1个的前提下，计算两者的相似因子（f2）=37.8。证明该方法依然拥有极好的区分力。另外，同步执行的重复性测试结果显示，自研样品和参比制剂的最终溶出率的相对标准偏差（RSD）均小于2%，且两者各自平行测试的溶出曲线基本重合。证明该方法拥有良好的重复性。上述结果显示，流池法拥有开发为QC溶出方法的潜力，特别在区分力方面，拥有远超传统溶出方法的巨大优势。结论流池法溶出装置能够在溶出试验过程中自由切换不同种类的溶出介质，且流体力学更加接近人体胃肠道环境。得益于这些设计优势，使得流池法溶出装置能够更好地模拟人体胃肠道的生理环境，测试结果拥有更好的区分力，而且能够更好地预测药物体内行为。

原子力显微镜（AFM）是一种表面表征方法。AFM中的关键元件是一个锋利的探针尖端，连接在力传感换能器上。在测量产生的相互作用力的同时，尖端相对于样品进行扫描。作为样品位置函数的映射原则上允许对表面结构进行成像。此外，还可以获得许多其他相互作用，如局部化学力和静电力。此外，将不同刺激整合到AFM测量中的能力（例如，温度依赖性、紫外线照射等）使得能够研究不同的实验效果。按时间顺序，AFM操作可分为两种：静态（也称为接触）和动态模式。接触操作模式依赖于探针的直接偏转测量。通过了解力传感换能器（即悬臂）的弹簧常数，可以直接恢复力。因此，接触模式易于操作，结果直观。然而，局部程度是由尖端和样品之间建立的接触面积定义的，该接触面积可以多达数百纳米正方形。此外，还有机械不稳定性，其中吸引的尖端-样品相互作用克服了悬臂的刚度，也称为跳跃接触。引入了动态操作模式来解决接触模式的局限性。动态操作模式的基本思想依赖于对悬臂的谐波振荡的解调，以控制尖端-样本分离。调幅（AM）是最广泛使用的动态操作模式之一。AM基于振荡的解调以恒定的激励信号驱动悬臂时，激励信号和振荡信号之间的相位差、振幅和/或相位差。仅涉及一个控制回路来控制AM-AFM中恒定激励信号的尖端-样本分离。因此，AM-AFM的使用相对简单。尽管AM-AFM易于实现，但它在机械上受到限制，特别是在真空条件下。更具体地说，振荡幅度的稳定时间与悬臂的质量因子成比例。因此，由于在真空条件下缺乏粘性阻尼，AM调制的使用是不可行的。此外，超出现有AFM硬件能力的机械不稳定性和振幅变化阻碍了传统AM-AFM在真空条件下的使用。AM-AFM的替代品是调频原子力显微镜（FM-AFM），它基于尖端-样品相互作用下悬臂共振频率的解调。FM-AFM消除了AM-AFM的限制；然而，它需要一个相对复杂的控制架构，因为激励信号由于尖端-样本相互作用而变化。FM-AFM通常在真空条件下使用，因为信噪比随着高质量因子的提高而提高；然而，它也可以在环境下甚至在液体环境中使用。FM-AFM能够以高分辨率测量尖端-样本相互作用力，即作用力为皮牛顿，距离为皮米。此外，随着原子工程尖端的最新进展，有可能评估不同原子侧的直接化学表征。除了FM-AFM的精确力和距离控制外，FM-AFM还利用其时间分辨测量的潜力覆盖了AM-AFM，其中尖端-样本相互作用力是作为时间的函数测量的。然而，已经从理论上证明并通过实验验证了基于FM的测量的时间分辨率不受机械限制。在这里，科研人员展示了具有新的硬件和软件集成的商业原子力显微镜系统的定制。尽管最初的设置，VEECO的EnviroScope扫描探针显微镜（SPM）带有NanoScope®IIIa控制器，具有用户友好的功能（例如，易于访问样品和尖端以及样品和/或尖端的温度控制），但它只能进行接触模式和基于AM AFM的形貌测量，并具有原始的力谱能力。我们实现了一个锁相环、一个高压放大器和一个新的显微镜控制器，用于FM-AFM的自动测量。我们用环境条件下的实验来说明我们的定制。更具体地说，我们进行了FM-AFM形貌实验、接触电势差测量、基于FM AFM的力谱测量、时间分辨原子力显微镜测量和跨台阶边缘的二维力谱测量。尽管每个商业系统都有自己的特点（例如，驱动步进电机进行粗略处理，访问所有数据信号以及高压信号的能力，以及用于样本定位的摄像头连接），但许多（商业）系统也可以进行类似的升级/定制。因此，我们相信我们的方法将对其他扫描探针显微镜有用。